Феномен гиперэстрогенемии и гинекомастии.
Гиперэстрогенемия и гинекомастия — это не самостоятельные заболевания, а следствие возникшего гормонального дисбаланса в организме функционального характера или определенной соматической патологии. При этом гинекомастия у мужчин является прямым следствием воздействия повышенных уровней эстрадиола на ткань молочных желез или повышением чувствительности рецепторов клеток-мишеней в молочных железах к женским половым гормонам.
В норме эстрогены продуцируются в яичках, корковом веществе надпочечников, периферических тканях (особенно в жировой), а также в печени и почках. У взрослого мужчины за сутки образуется 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг – в яичках и 30 мкг – вне яичек.
Гиперэстрогенемия может быть абсолютной и относительной. Абсолютная гиперэстрогенемия  возникает при избыточной концентрации в крови самих эстрогенов.
Относительная гиперэстрогенемия характеризуется изменением соотношения андрогенов и эстрогенов в пользу последних из-за сниженной продукции мужских половых гормонов при гипогонадизме или при возрастном андрогенном дефиците.
На ткани молочной железы оказывают влияние андрогены, эстрогены, соматотропный гормон, пролактин и гонадотропные гормоны гипофиза. В гистологической структуре молочных желез выделяется два отдела: секреторный, состоящий из эпителиальных протоков железы, и интерстициальный, включающий окружающую эти протоки соединительную ткань. При гинекомастии может наблюдаться две гистологические формы – паренхиматозная и интерстициальная трансформация. Паренхиматозная трансформация является следствием воздействия эстрогенов, тестостерона и прогестерона. Интерстициальная трансформация преимущественно связывается с воздействием пролактина.

Причины гиперэстрогенемии и гинекомастии.
1. Абсолютная патологическая гиперэстрогенемия у мужчин возникает при эстрогенпродуцирующих опухолях - опухоли яичек (лейдигомы, арренобластомы, гранулезоклеточные опухоли и сертолиомы), эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников, опухоли гипофиза продуцирующие лютеинизирующий гормон, опухоли легких и печени, продуцирующих хорионический гонадотропин, гепатоцеллюлярный рак при циррозе печени вследствие вирусного или алкогольного гепатита.
2. Гиперэстрогенемия и гинекомастия встречается в 10-40%  случаев тиреотоксикоза. Причиной гиперэстрогенемии является усиление периферической ароматизации андрогенов при повышенном образовании андростендиона в коре надпочечников. Кроме того, при избытке тиреоидных гормонов происходит стимуляция синтеза и продукции белка связывающего половые гормоны, а связанный эстрадиол более доступен для клеток-мишеней, чем тестостерон, поэтому его воздействие на молочные железы будет преобладать над тестостероном.
3. Гиперэстрогенемия и гинекомастия возникает при хронической печеночной и почечной недостаточности. Возникающий при этих заболеваниях интоксикационный синдром приводит угнетению гормонпродуцирующей функции яичек и к дисбалансу андроген-эстрогенового соотношения с относительным или абсолютным преобладанием эстрогенов. Кроме того, при хронических заболеваниях печени резко повышается активность печеночной ароматазы и превращение тестостерона в эстрадиол. Крайним проявлением этой патологии является синдром Сильвестрини-Корды, характеризующийся циррозом печени, гипогонадизмом с гипотрофией яичек и гинекомастией.
4. Гинекомастия возникает при гиперпролактинемическом синдроме любого генеза. Пролактин является непосредственным стимулятором роста секретирующей части клеток молочных желез вследствие активации экспрессии гена β-казеина, что приводит к появлению отделяемого из молочных желез. Кроме того, пролактин увеличивает количество рецепторов к эстрогенам, тем самым повышая чувствительность клеток-мишеней к женским половым гормонам, и в первую очередь в молочных железах. Гиперпролактинемический синдром приводит к развитию нормогонадотропного гипогонадизма из-за блокады рецепторов гонадотропинов  в тканях яичек и, как следствие, к относительной гиперэстрогенемии характеризующейся изменением соотношения андрогенов и эстрогенов в пользу последних из-за сниженной продукции мужских половых гормонов.
5. Гиперэстрогенемия и гинекомастия может быть спровоцирована приемом или контактом с различными веществами, в том числе и лекарственными. Гиперэстрогенемию  и гинекомастию могут вызвать:
- конкурентные блокаторы рецепторов андрогенов – некоторые диуретики, антиандрогенные препараты;
- препараты с эстрогеноподобной активностью, например, сердечные гликозиды;
- наркотики опиоидного ряда при длительном применении, марихуана и гашиш содержат фитоэстрогены.
- бытовые фитоэстрогены, например эстрогенсодержащие шампуни и кремы.
- фитоэстрогены лекарственных растений - шалфей, плющ, календула, шишки хмеля.
6. Функциональные причины гиперэстрогенемии в последнее время приобретают все большее клиническое значение потому, что причины их провоцирующие имеют широчайшее распространение, например:
- при метаболическом синдроме повышенная гормональная активность жировой ткани приводит к возникновению смешанного гипогонадизма (низкие значения гонадотропинов и низкие значения тестостерона крови), а также индуцирует активизацию ароматазы жировой ткани с возникновением как относительного, так и абсолютного компонента гиперэстрогенемии
-  относительная гиперэстрогенемия возникает при функциональном снижении продукции   гонадотропинов и тестостерона при стрессах, чрезмерных физических нагрузках, голодании
- применение препаратов хорионического, менопаузного и рекомбинантных гонадотропинов для лечения возрастного андрогенного дефицита или гипогонадизма также может провоцировать гиперэстрогенемию и гинекомастию вследствие прямой стимуляции продукции эстрогенов
- бесконтрольное применение стероидных анаболиков в спорте очень часто является причиной гиперэстрогенемии и гинекомастии вследствие того, что излишки тестостерона в тканях индуцирую активность периферических ароматаз с трансформацией этих излишков в эстрогены.

Показания к назначению препаратов, оказывающие влияние на обмен эстрогенов у мужчин.
1. Лечение синдрома гиперэстрогенемии у мужчин.
Повышение уровня женских половых гормонов в мужском организме, независимо от причины их повышения, приводит не только к гинекомастии, но и к значительным сексуальным расстройствам. Лечение гиперэстрогенемии должно складываться из двух этапов. На первом этапе необходима диагностика причин гиперэстрогении с их последующим устранением или компенсацией. На втором этапе возможно назначение препаратов, воздействующих на обмен эстрогенов.
2. Лечение функциональных гипогонадотропных состояний с целью устранения задержки полового развития или стимуляции  андрогенпродуцирующей и спермообразующей функции яичек.
Как известно, функциональная связь между яичками и гипоталамо-гипофизарной системой осуществляется посредством тормозного влияния яичковых стероидов на гипоталамические структуры, продуцирующие гонадотропин-рилизинг гормон, а также на гипофизарные клетки, продуцирующие гонадотропины. Такое воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему яичковые стероиды оказывают через их эстрогенные рецепторы и после ароматизации тестостерона  в эстрадиол. То есть, гонадотропная функция гипоталамо-гипофизарной системы напрямую зависит от уровня эстрогенов в крови и функции ее аппарата эстрогенных рецепторов. Блокада аппарата эстрогенных рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы приведет к усилению выработки гонадотропинов, а далее к стимуляции андрогенпродуцирующей и спермообразующей функции яичек.
3. Лечение  рака молочной железы у мужчин.
Результаты проведенных в ОНЦ РАМН исследований показали высокую гормональную зависимость рака молочной железы у мужчин. Именно эти данные объясняют выраженную эффективность антиэстрогенных препаратов и ингибиторов ароматазы 4 поколения при эндокринной терапии рака молочной железы у мужчин. Клинический опыт применения эндокринной терапии свидетельствует о том, что в ряде случаев даже при наличии метастазов в кости у 69% больных можно получить выраженную ремиссию средней продолжительностью 1 год 5 мес. Причем ремиссия у мужчин нередко достигается быстрее, чем при аналогичной патологии у женщин.

Препараты, оказывающие влияние на обмен эстрогенов у мужчин.
Препараты, обладающие антиэстрогенным действием, которые применяются у мужчин, можно условно разделить на две группы:
Первая группа – это препараты, преимущественно блокирующие рецепторы эстрогенов. К этой группе относятся так называемые антиэстрогенные препараты (кломифен и тамоксифен)
Вторая группа – это различные средства, оказывающие ингибирующее влияние на систему ароматазы в тканях и органах, превращающую тестостерон в эстрадиол. К этой группе препаратов относятся некоторые антиоксиданты (цинк, аскорбиновая кислота), а также ингибиторы ароматазы (нестероидные - летрозол, анастрозол и стероидные — эксеместан), некоторые растительные препараты.

Антиэстрогенные препараты.
Механизм действия антиэстрогенных препаратов основан на их способности специфически связываться с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе.
В малых дозах антиэстрогенные препараты приводят к прерыванию механизма обратной связи (петли отрицательной обратной связи) между гормонпродуцирующими клетками яичек и гипоталамусом, что растормаживает продукцию гонадотропин – рилизинг гормона, а в дальнейшем повышенный выброс гонадолиберина приводит к усилению секреции гонадотропных гормонов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Таким образом, антиэстрогенные препараты не могут быть использованы, если имеет место необратимое поражение функции гипофиза или гипоталамуса. Антиэстрогенные препараты могут применяться при функциональной недостаточности гонадотропной функции гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающейся нарушением спермообразующей функции яичек или задержкой полового развития.  
Исходя из особенностей механизма стимулирующего влияния на секрецию гонадотропинов, антиэстрогенные препараты  могут быть использованы:
•    при функциональной андрогенной недостаточности и связанной с ней олигозооспермией
•    при задержке полового и физического развития у мальчиков

Перед назначением антиэстрогенных препаратов обязательно проводится проба с кломифеном. Проба с кломифеном позволяет оценить реакцию гипоталамуса на введение препарата и  резерв лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Кломифена цитрат назначают внутрь в дозе 100 мг в сутки  в течение 7-10 суток. В результате приема препарата уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов должны значительно повыситься. У пациентов с гипогонадотропным  гипогонадизмом реакция на кломифен будет отсутствовать, либо уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов повысятся менее чем в 2 раза. В этом случае назначение антиэстрогенных препаратов бессмысленно.
В клинической практике для стимуляции гипоталамо-гипофизарной гонадотропной функции преимущественно используются два препарата – кломифена цитрат и тамоксифен.
Кломифена цитрат.
Синонимы: Кломид, Клостильбегит, Серофен, Серпафар, Ardomon, Chloramiphene, Clomid, Ciomifene, Clomivid, Clostilbegyt, Dyneric, Fertilin, Fertomid, Genozym, Gravosan, Nefimol, Omifin, Pergotime, Prolifen, Serofen, Serpafar и др.
Противопоказания:
•    Выраженные нарушения функции печени
•    Злокачественные новообразования половых органов
Органические заболевания центральной нервной системы
•    Не следует назначать препарат амбулаторно лицам, работа которых требует быстрой психической и физической реакции.
Применение для стимуляции спермообразующей функции яичек.
По данным литературы и исследования, выполненного под эгидой ВОЗ по специальному протоколу в различных центрах репродукции, кломифен эффективен в лечении олигозооспермии. Лечение в течение 3-6 месяцев позволяет улучшить показатели спермы на 20-35% с частотой наступления беременности партнерши до 26%.
Препарат применяется в дозе 25 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи курсом не менее чем 6 месяцев. При улучшении параметров семенной жидкости лечение может быть продолжено до 12 месяцев. Появление признаков гинекомастии должно служить основанием к снижению дозы препарата или его отмене.
Существуют источники, где предлагается прием кломифена цитрат в дозе по 50 мг 1-2 раза в сутки в течение 3-4 месяцев, однако следует помнить, что увеличение дозирования препарата может привести к угнетению гонадотропной функции гипофиза.
Применение при задержке полового развития.
Подросткам с задержкой полового и физического развития назначают по 50-100 мг в сутки (в зависимости от массы тела) курсами по 10 дней. Всего проводится 3 курса с промежутками в 1-3 месяца.
Кломифена цитрат можно применять в сочетании с препаратами гонадотропных гормонов.
Побочные действия:
•  Со стороны половой системы: болезненность в области яичек, болезненность в области молочных желез и гинекомастия.
•    Со стороны органов зрения: возникающие нарушения зрения прекращаются после отмены препарата.
• Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, утомляемость, раздражительность, нарушение сна, покраснение кожи с ощущением жара  («приливы»).
•    Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.
•    Аллергические реакции: экзантема.
•    Увеличение массы тела.
•    Тромбоэмболические осложнения.
•    Выпадение волос.
•    Полиурия.
Передозировка:
•    тошнота
•    рвота
•    «приливы»
•    нарушения зрения
•    боли в животе
•    боли в яичках
•    гинекомастия
Тамоксифен
Синонимы: Биллем, Веро-Тамоксифен, Зитазониум, Нолвадекс, Тамофен, Тамоксифена цитрата таблетки 0,01 г, Тамоксифена цитрат, Тамоксифен-Эбеве, Тамоксифен-Ферейн,
Тамоксифен-ратиофарм, Тамоксифен-ЛЭНС, Тамоксифен Лахема 10
Тамоксифен - активный антиэстроген, обладающий структурной аналогией с кломифеном. Препарат блокирует эстрогенные рецепторы в гипоталамусе, стимулируя, таким образом, гонадотропную функцию гипофиза.
Тамоксифен, также как и кломифен, применяется для стимуляции спермообразующей функции яичек на фоне функциональной недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы при олигозооспермии. Препарат применяется по 10 мг 2 раза в сутки  30 дневными циклами с перерывами в 7-10 дней.
Применение препарата противопоказано при тромбофлебитах и ограничено при лейкопении, тромбоцитопении гиперкальциемии.
Побочные действия:
•    желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота)
•    головокружение
•    кожная сыпь
•    гиперкальциемия
•    тромбоцитопения
•    повышение температуры тела
•    помутнение роговой оболочки и дегенерация сетчатки.
Меры предосторожности: В процессе лечения необходим контроль числа лейкоцитов, тромбоцитов, уровня кальция, показателей свертывающей системы крови.

Препараты, влияющие на систему ароматазы в периферических тканях и превращение тестостерона в эстрадиол.
Ароматаза – это цитохром Р450-зависимый фермент, обеспечивающий превращение андрогенов в эстрогены в жировой ткани, в печени, в головном мозге и в скелетных мышцах. Ген ароматазы человека локализуется на 15-й хромосоме и содержит 10 экзонов, только 9 из которых являются кодирующими.
Кроме превращения тестостерона в эстрадиол, система ароматазы в печени может превращать глюкокортикоидные гормоны в эстрогены. Ароматазная система всегда активируется при гиперандрогении любого генеза и приводит к абсолютному повышению эстрогенов в крови.  Известны первичный (наследственный) синдром избытка ароматазы и вторичный - у пациентов, страдающих гепатоцеллюлярным раком.
Активность ароматазы может стимулироваться интерлейкином-В и фактором некроза опухолей альфа, а также соединениями, действующими через цАМФ и простагландином Е2.
Показаниями для назначения препаратов, влияющих на ароматазные реакции являются состояния гиперэстрогенемии и рак молочной железы.
Эти препараты можно разделить на несколько групп:
1 группа — это антиоксиданты различного происхождения
2 группа — это ингибиторы ароматазы

 Антиоксиданты.
Эта группа препаратов преимущественно используется для лечения гиперэстрогенемии функционального характера:
- при метаболическом синдроме повышенная гормональная активность жировой ткани приводит к возникновению смешанного гипогонадизма (низкие значения гонадотропинов и низкие значения тестостерона крови), а также индуцирует активизацию ароматазы жировой ткани с возникновением как относительного, так и абсолютного компонента гиперэстрогенемии
-  относительная гиперэстрогенемия возникает при функциональном снижении продукции   гонадотропинов и тестостерона при стрессах, чрезмерных физических нагрузках, голодании
- применение препаратов хорионического, менопаузного и рекомбинантных гонадотропинов для лечения возрастного андрогенного дефицита или гипогонадизма также может провоцировать гиперэстрогенемию и гинекомастию вследствие прямой стимуляции продукции эстрогенов
- бесконтрольное применение стероидных анаболиков в спорте очень часто является причиной гиперэстрогенемии и гинекомастии вследствие того, что излишки тестостерона в тканях индуцирую активность периферических ароматаз с трансформацией этих излишков в эстрогены.
Препараты цинка.
Между обеспеченностью организма цинком и потенцией существует прямая связь. Во время эякуляции мужчина теряет со спермой значительное количество цинка, что без адекватного восполнения может привести к его дефициту. Цинк в дозе 50-100 мг в сутки способствует снижению ароматизации тестостерона в эстрогены. В настоящее время появился новый препарат цинка — ацизол, капсулы по 120 мг. Курс лечения по 1 капсуле в сутки в течение 7 дней.
Аскорбиновая кислота.
 Аскорбиновая кислота в дозе 1000 мг в сутки оказывает ингибирующее влияние на ароматазу
Ингибиторы ароматазы.
Эта группа препаратов в настоящее время преимущественно используется для лечения рака молочной железы. Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид - неселективный ингибитор ароматазы. Аминоглутетимид помимо ароматазы, ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе, например, подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов, поэтому при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников, чтобы не развилась надпочечниковая недостаточность.
Новые средства следующих поколений обладают большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования – это нестероидные (летрозол, анастрозол) и стероидные (эксеместан) препараты.
Анастрозол
Анастрозол является селективным нестероидным ингибитором ароматазы в периферических тканях, особенно в жировой, где наиболее активно происходит ароматизирование тестостерона в эстрадиол. При лечении анастрозолом в дозе 1 мг в сутки  уровень эстрадиола снижается на 70% в течение 24 часов, на 80% — после 14 дней приема. Супрессия уровня сывороточного эстрадиола поддерживается в течение 6 дней после прекращения ежедневного приема по 1 грамму анастрозола. При ежедневном приеме в дозах 3, 5 и 10 мг анастрозол не оказывал эффекта на секрецию кортизола и альдостерона.
После приема внутрь всасывается 85% дозы, прием пищи влияет на абсорбцию (уменьшает всасывание). Пиковая концентрация достигается через 2 часа после приема препарата натощак. В крови с белками плазмы связывается до 40% препарата. Равновесная концентрация в крови при ежедневном приеме достигается примерно через 7 дней, величина ее в 3 – 4 раза выше, чем при однократном приеме.
Противопоказания:
Нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина <20 мл/мин).
Побочные действия:
•    Со стороны нервной системы и органов чувств: астенический синдром, инсомния, сонливость, тревожность, депрессия, головная боль, головокружение, парестезия.
•    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, гипертензия (сильное головокружение, длительно продолжающаяся головная боль), лейкопения с/без инфекции, тромбофлебит, тромбоэмболия.
•    Со стороны респираторной системы: диспноэ, синусит, ринит, бронхит, фарингит.
•    Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор/диарея, сухость во рту.
•    Аллергические реакции: в т.ч. сыпь, зуд, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
•    Прочие: приливы, миалгия, артралгия, боль в груди, боль в спине, уменьшение подвижности суставов, потливость, гриппоподобный синдром, периферические отеки, истончение волос и аллопеция, гиперхолестеринемия, повышение массы тела.
Летрозол.
Летрозол конкурентно связывается с простетической частью (гем) цитохрома P450 — субъединицей ароматазы, участвующей в трансформации андрогенов в эстрон и эстрадиол и ингибирует биосинтез эстрогенов в тканях. После приема внутрь полностью всасывается, биодоступность приближается к 100%. В сосудистом русле более половины (60%) связывается с белками (преимущественно с альбумином), накапливается в эритроцитах. При средних терапевтических дозах равновесная концентрация достигается через 2–6 недели.
Побочные действия
Головная боль, головокружения, общая слабость, тошнота, рвота, изменение аппетита (чаще снижение), периферические отеки, приливы, миалгия, оссалгия, изменения массы тела, истончение волос, гинекологические кровотечения, мажущие кровянистые выделения из влагалища, кожные высыпания.
Способ применения.
Внутрь, по 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно, длительным курсом (5–10 лет и более).
Эксеместан (аромазин)
Эксеместан (25 мг) - необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом - андростендионом. Аромазин® не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюко - и минералокортикоидами.
При однократном приеме дозы 25 мг максимальная концентрация в плазме крови составляет 17 нг/мл и достигается через 2 часа. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.
При применении препарата даже в низких дозах наблюдается незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что является характерным для препаратов данной фармакологической группы.
Способ применения внутрь по 25 мг 1 раз в сутки желательно после еды.
Побочные действия:
В общем, переносимость Аромазина® хорошая; нежелательные эффекты при применении препарата в дозе 25 мг/сут являются незначительными или умеренно выраженными.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто — анорексия, боль в области живота, рвота, запор, диспепсия, диарея.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, головная боль; часто - депрессия, головокружение, синдром запястного канала.
Со стороны сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - потливость; часто - сыпь, аллопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - суставные и скелетно-мышечные боли.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боль неуточненной локализации, периферические отеки или отеки ног.

www.androsite.ru