» » » Неалкогольная жировая болезнь печени и митохондриальная дисфункция

Чем вы руководствуетесь при покупке лекарств?

Рекомендацией врача
Советом фармацевта в аптеке
Информацией из интернета, ТВ
Собственным опытом
 
 
 
опросник возрастных симптомов мужчины







Календарь новостей

«    Август 2019    »
ПнВтСрЧтПтСбВс
 1234
567891011
12131415161718
19202122232425
262728293031 

Обмен ссылками



Неалкогольная жировая болезнь печени и митохондриальная дисфункция

29.10.09, посмотрело: 6605

0

Йонгжонг Вей*, Р. Скотт Ректор*, Джамал А. Ибдах*, Джон П. Тифолт**
* Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр, Колумбия, США
** Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Кафедра нутрицевтики,
 Университет Миссури, Колумбия, США

 

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает печеночный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз. По причине высокой заболеваемости метаболическим синдромом, распространенность НАЖБП в последние годы резко возросла. Метаболические нарушения в печени при НАЖБП способствуют развитию дегенеративных процессов в гепатоцитах с последующей малигниза-цией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Основополагающая роль в патогенезе НАЖБП принадлежит погрешностям в диете, малоподвижному образу жизни, инсулинорезистент-ности (ИР), генетической предрасположенности, которые приводят к возникновению вторичной митохондриальной недостаточности и нарушению жирового обмена в гепатоцитах.

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАЖБП

НАЖБП — заболевание, при котором обнаруживается чрезмерное накопление жира не менее чем в 5% гепатоцитов, при этом масса печени больше нормы на 5-10%. НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, которое приводит к ухудшению качества жизни, инва-лидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием НАСГ, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется в пределах 10-40%, частота НАСГ составляет 2-4%.

Понятие НАЖБП объединяет спектр кли-нико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, НАСГ, фиброзом и циррозом, которые развиваются у пациентов, неупотребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (мужчины — этанола не более 40 г/сут, женщины — не более 20 г/сут). НАЖБП распространена во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40-60 лет с признаками ожирения.

Для НАЖБП характерны общие патомор-фологические признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза и долькового воспаления.

В большинстве случаев выявляется крупнокапельный стеатоз (в основном — в зоне 3, то есть центролобулярно), характеризующийся наличием крупных одиночных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки. При мелкокапельном стеатозе в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки. Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому при нем уменьшается количество митохондриальной ДНК (мито-ДНК) в гепатоцитах. Стеатоз смешанного типа следует классифицировать как мелкокапельный, так как последний прогностически более неблагоприятен.

При патоморфологических исследованиях обнаруживаются также гепатоциты в состоянии балонной дистрофии. С различной частотой выявляются гиалиновые тельца Мэллори, их ультраструктура сходна с таковой при алкогольном гепатите. Фокальные центролобулярные некрозы чаще развиваются при мелкокапельном стеатозе, Воспалительный инфильтрат содержит лимфоциты и мононуклеарные клетки, преобладают нейтрофилы.

Фиброз характеризуется ранним пери-целлюлярным и перивенулярным распространением в зоне 3. Преобладание мягко и умеренно выраженных фиброзных изменений зафиксировано в 76-100% случаев НАЖБП, выраженных— в 15-50% случаев. Цирроз выявляется у 7-16% взрослых и не характерен для детского возраста.

Таким образом, патоморфологически НАЖБП проявляется стеатозом, воспалением, фиброзом, раздуванием гепатоцитов, апоптозом клеточных структур, наличием телец Мэллори (гиалина).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА НАЖБП

Для начальных стадий НАЖБП характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза. При этом пациент с НАЖБП, как правило, либо не предъявляет жалоб, либо они являются неспецифическими в виде астеновегетативного синдрома (слабость, утомляемость) и дискомфорта в правом подреберье.

Наличие кожного зуда и диспепсического синдрома наряду с развитием желтухи и портальной гипертензии свидетельствует о поздней стадии НАЖБП. При мелкокапельном стеатозе возможно появление геморрагии на коже, а также обмороки, гипотензия, шок (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухоли α, ФНО-α). Индекс массы тела выступает в качестве единственного независимого фактора для оценки жировой инфильтрации печени.

 

При лабораторном исследовании для НАЖБП характерны следующие изменения: повышение активности аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ) аминотра-нсфераз не более чем в 4-5 раз; индекс АсАТ/АлАТ — не более 2; часто — повышение активности АлАТ; повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глу-тамилтранспептидазы (ГГТП); гипертри-глицеридемия, гиперхолестеринемия; гипергликемия — нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) II типа; гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с поздней стадией НАЖБП.

Однако возможное отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза.

Визуализационные методы диагностики, несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют выявить признаки стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени, поэтому с целью верификации диагноза необходимо проведение пунк-ционной биопсии.

ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП

Патологическое изменение печени до состояния стеатоза является сложным процессом. Доказано, что ожирение, а точнее — повышенное содержание висцерального жира, непосредственно влияет на метаболизм глюкозы и липидов, в результате чего развиваются стеатоз и воспаление печени.

В качестве модели патогенеза НАСГ предложена теория «двух ударов», При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК), и формируется стеатоз печени; это так называемый первый удар. Последовательно или одновременно развивается оксидатив-ный стресс — «второй удар», как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования под влиянием СЖК и провоспалительных цитокинов (в первую очередь ФНО-αи некоторых других веществ). В результате этого развиваются два патологических процесса: 1) истощение митохондриальной АТФ; 2) перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм.

Патогенез НАЖБП также тесно связан с синдромом ИР, вследствие которого в печени накапливаются триглицериды (ТГ), и формируется жировой гепатоз (ЖГ) — первый этап, или «толчок», заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез с/е novo в гепатоцитах СЖК, способствующих возникновению окислительного стресса, который является вторым «толчком» заболевания и приводит к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде НАСГ,

ИР, приводящая к гиперинсулинемии, играет значительную, если не доминирующую, роль в развитии стеатоза. Этот процесс обусловлен увеличенным всасыванием и расщеплением жиров, а также липогенезом de novo, которые на 60% и 26% соответственно формируют стеатоз, Уменьшение окисления СЖК и экспорта из печени ТГ в форме липопротеи-дов очень низкой плотности (ЛПОНП) — это 14% процесса формирования стеатоза. В недавних исследованиях было показано, что макрофагальная инфильтрация висцерального жира способствует развитию ИР и запускает каскад событий, приводящих к активации провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, снижает действие инсулина и экспрессию адипонектина.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) приводит к повреждению мембран, некрозу и апоптозу гепатоцитов. Альдегиды — продукты ПОЛ — способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Действие продуктов окислительного стресса и цитокинов приводит к нарушению функционирования звездчатых клеток, изменению матрикса, нарушению равновесия фиброгенез/фибролиз, активированию фиброгенеза.

Появляется все больше данных о том, что значительную роль в этом процессе играют повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции активных форм кислорода (АФК), которые вызывают ПОЛ, дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов и индукцию Fas-лиганда. ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и m-гидроксиноненала, индуцирует образование ряда цитокинов: ФНО-α, тканевого фактора роста р (TGF-P), интерлей-кина-8 (IL-8). Экспрессия Fas-лиганда в гепатоцитах вызывает каскадный эффект и, в итоге, апоптоз клетки. Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисо-мального  β-окисления ЖК и его следствие — накопление дикарбоновых кислот, Кроме этого, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg, МДА и т-гидроксиноненал могут вызывать смерть клеток и образование телец Мэллори, а также стимулировать синтез коллагена.

На современном этапе также установлена важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени.

Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражениях печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании ТГ, которые в последующем преобразовываются в ЛПОНП. Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где участвует в  β-окислении ЖК. Происходит образование восстановленных ко-ферментов НАД и ФАД, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование АДФ с образованием АТФ. Определенная часть электронов участвует в синтезе АФК, которые обладают прямой цитотоксичностью, могут провоцировать гибель гепатоцитов и способствовать секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологические процессы. Различные токсины индуцируют в реакциях окисления избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсичных метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидрок-сильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая ФНО-α, IL-6 и IL-8. Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, ФНО-α, IL-6, IL-8 являются активаторами звездчатых клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза печени, а при длительном персистировании процесса — цирроза,

Последействия провоцирующего фактора паренхиматозные клетки начинают регенерировать и замещать некротизи-рованные или подвергшиеся апоптозу гепатоциты.

Этот процесс протекает параллельно с воспалительным ответом и ограниченным накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса. В случае персистенции повреждающего фактора (при НАЖБП — состояние ИР) регенерация замедляется, и гепатоциты замещаются избыточным количеством белков экстрацеллюлярного матрикса, включая фибриллярный коллаген, распределение которого зависит от повреждающего фактора. Для НАЖБП характерен перигепатоцеллюлярный центролобулярный фиброз, в то время как для алкогольной болезни печени — перицентральный или перисинусоидальный. Фиброз может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Другие гистологические особенности менее значимы: жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах.

МИТОХОНДРИИ ГЕПАТОЦИТОВ


Митохондрия — внутриклеточная органелла, продуцирующая АТФ и содержащая уникальный геном. Митохондрии имеют двухслойную оболочку: наружная мембрана образует гладкую поверхность, на ней сконцентрированы ферменты, участвующие в транспорте и активации ЖК. От внутренней мембраны отходят многочисленные складки — кристы, где фиксируются комплексы ферментов, участвующих в переносе электронов и окислительном фосфорилировании (комплекс цитохромов В, С, А, A3).

Мембраны митохондрий гепатоцитов содержат интегральные мембранные белки. Во внешнюю мембрану входят порины, которые образуют поры и делают мембраны проницаемыми для веществ с молекулярной массой до 10 кДа. Внутренняя же мембрана митохондрий непроницаема для большинства молекул; исключение составляют 02, С02, Н20. Она характеризуется очень высоким содержанием белков (75%). В их число входят транспортные белки-переносчики, ферменты, компоненты дыхательной цепи и АТФ-синтаза. Кроме этого, в ней содержится необычный фосфолипид — кардиолипин. Матрикс митохондрий также обогащен белками, особенно ферментами цитратного цикла.

Практически каждый гепатоцит содержит 800 митохондрий, что составляет 18% объема клеточной структуры, каждая из них содержит 2-10 молекул мито-ДНК. Причины, приводящие к мутациям мито-ДНК, могут быть довольно разнообразны. Одними из самых распространенных — эндогенных — являются ошибки функционирования ДНК-полимераз и репараз (ферментов синтеза митохонд-риалъного генома). Другой механизм мутаций — это повреждение незащищенного гистонами и нитронами митохондриального генома продуктами ПОЛ (супероксидные радикалы, перекись водорода, гидроксильные радикалы), так как митохондрии используют до 90% клеточного кислорода. Мутации мито-ДНК представляют собой различного размера делеции (в том числе множественные), точечные поражения, вставки. Репликация мито-ДНК происходит очень интенсивно (в 10 раз быстрее ядерной), поэтому происходит быстрое накопление мутаций. Многие факторы внешней среды (гипоксия, физические нагрузки, ионизирующее излучение) и лекарственные препараты также играют роль в патогенезе митохондриальных мутаций.

β-ОКИСЛЕНИЕ ЖК В ПЕЧЕНИ

Основными биохимическими процессами, происходящими в митохондриях гепатоцитов и имеющими отношение к энергообмену, являются: цикл трикарбо-новых кислот (цикл Кребса), окисление ЖК, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование.

После поступления в гепатоциты ЖК запускается процесс их активации путем образования ацетил-КоА. Для этого необходимы две богатые энергией ангидридные связи АТФ, В матрикс митохондрий активированные ЖК попадают в виде ацилкарнитина, который является трансмембранным переносчиком.

Деградация ЖК происходит в митохондриальном матриксе гепатоцитов путем реакций окислительного цикла, при котором последовательно отщепляются С2-звенья в виде ацетил-КоА (активированной уксусной кислоты). Последовательное отщепление ацетильных групп начинается с карбоксильного конца активированных ЖК каждый раз между С-2 (α-атомом) и С-3 (β-атомом). Поэтому цикл реакций деградации называется β-окислением ЖК. Пространственно и функционально β-окисление ЖК тесно связано с цитратным циклом и дыхательной цепью.

Рис. 1. Иллюстрация β-окисления ЖК в митохондриях:

Неалкогольная жировая болезнь печени и митохондриальная дисфункция


Длинноцепочечные ЖК могут полностью расщепляться до ацетил-КоА (С2-фрагментов); последние в цикле лимонной кислоты, который протекает в митохондриях, окисляются до С02 и Н20 (рис. 1). Для полной деградации длинноцепочеч-ной ЖК цикл должен многократно повторяться; например, для стеарил-КоА (18:0) необходимы восемь циклов. Образующийся ацетил-КоА может переноситься на оксалоацетат с образованием цитрата, промежуточного метаболита цитратного цикла. При избытке ацетил-КоА в печени образуются кетоновые тела.

β-Окисление ЖК с нечетным числом атомов углерода заканчивается на стадии образования трехуглеродного фрагмента — пропионил-КоА, который затем превращается в сукцинил-КоА, являющийся интермедиатором цикла лимонной кислоты.

ЖК обладают прямой (детергентный эффект, генотоксичность) и опосредованной (ПОЛ, гидроперекиси липидов, дикарбоксильные ЖК, этерифицированные ЖК, изомеры полиненасыщенных ЖК) токсичностью, приводящей к ингибированию K/Na-АТФ-азы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования, активизации пути утилизации избытка ЖК через вовлечение в процесс рецепторов PPARα.

Накопление жира в гепатоцитах, а также звездчатых клетках может являться следствием: увеличения поступления ЖК в печень; снижения скорости β-окисления ЖК в митохондриях печени; повышения синтеза ЖК в митохондриях печени; снижения синтеза или секреции ЛПОНП.

НАЖБП И МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

В ряде работ показано, что митохондриальные дисфунции играют важную роль в патогенезе НАБЖП. Нарушения структурно-функциональной организации митохондрий при НАЖБП включают: ультраструктурные нарушения мембранного аппарата митохондрий, нарушение структуры мито-ДНК, снижение активности комплекса дыхательной цепи, снижение активности β-окисления ЖК.

Патологические морфологические нарушения гепатоцитов показаны в ряде работ. При помощи электронной микроскопии гепатоцитов обнаруживают: увеличение в размерах митохондриального аппарата со значительным его набуханием, незначительное количество митохондрий в поле зрения, специфические паракристаллиновые включения в митохондриальном матриксе со сниженной плотностью (рис. 2).

 

Рис. 2. Электронная микроскопия митохондриального аппарата гепатоцитов:

Неалкогольная жировая болезнь печени и митохондриальная дисфункция

 

Ряд авторов акцентирует внимание на том, что ультраструктурные нарушения митохондриального аппарата обусловливают развитие функциональной недостаточности митохондрий, что является одним из этиологических факторов развития НАЖБП.

НАЖБП часто обнаруживается у пациентов с ИР, ожирением, СДII типа, для которых характерно уменьшение потребления кислорода тканями, уменьшение синтеза АТФ, концентрации мито-ДНК-транскрибирующего фактора, концентрации дыхательных протеинов в жировой и мышечной тканях, печени. НАДФН-оксидаза регулирует как воспалительную активность, так и депозицию молекул экстрацеллюлярного матрикса. Для пациентов с НАЖБП характерны снижение экспрессии мито-ДНК-кодированных пептидов и сниженная активность комплексов дыхательной цепи I, III, IV и V. У мышей с генетической делецией NEIL1 отмечено увеличение ДНК-глиоксилата, что свидетельствует о повреждении ДНК и может способствовать последующему развитию НАЖБП.

Мультифункциональные ферменты вовлечены в митохондриальное β-окисление ЖК, их недостаточность может приводить к развитию НАЖБП, разорванные среднецепочечные и длинноцепочечные цепи генов ацетил-КоА-дегидрогеназы манифестируют дефекты в β-окислении ЖК, что может стать первопричиной микро- и макровезикулярного стеатоза.

Митохондриальный трехфункциональный протеин (МТП) — гетеротрехмерный протеин, состоящий из четырех α-субъединиц и четырех β-субъединиц, является катализатором β-окисления длинно-цепочечных ЖК. По данным ряда авторов, у детей с генетическим дефектом МТП отмечена достоверная тенденция к развитию НАЖБП.

По нашим данным, у линии мышей, гомозиготных по дефекту МТП, отмечена 100-процентная вероятность развития НАЖБП. Также в документированном отчете было отмечено, что у половозрелых мышей с НАЖБП в большинстве случаев отмечена ИР.  Патоморфологические изменения в гепатоцитах мышей представлены на рис. 3.


Рис. 3. Электронная микроскопия гепатоцитов:

Неалкогольная жировая болезнь печени и митохондриальная дисфункция

 

Первичная или вторичная митохондриальная дисфункция является важным механизмом развития микровезикулярного стеатоза, НАСГ и цитолитического гепатита, Серьезные нарушения митохондриального β-окисления ЖК вызывают микровезикулярный стеатоз. В результате нарушения митохондриального β-окисления неэтерифицированные ЖК аккумулируются в печени и этерифицируются в ТГ, которые накапливаются в гепатоцитах в виде вкраплений.

К стеатозу, чаще крупнокапельному, также приводит нарушение структуры мито-ДНК, связанное как с наследственным дефектом или случайной делецией, так и со встраиванием аналогов нуклеозидов. Электронная микроскопия при этом выявляет изменения в митохондриях. Отмечается снижение активности β-окисления ЖК. Угнетение ферментов цикла Кребса в митохондриях может проявляться увеличением содержания аммиака и снижением уровня цитруллина в крови. Для НАЖБП характерно формирование печеночных нарушений, которые также могут быть обусловлены торможением митохондриального дыхания с появлением признаков печеночной недостаточности.

Другой механизм основан на возникновении при определенных обстоятельствах стремительного роста проницаемости внутренней мембраны митохондрий для ионов кальция.

Основные механизмы развития НАЖБП при кишечном дисбиозе связаны с нарушением синтеза аполипопротеидов классов А и С, являющихся транспортной формой ТГ в процессе образования ЛПОНП, а также кишечным эндотоксикозом, что позволяет рассматривать это состояние в качестве дополнительной причины развития окислительного стресса.

АФК. Торможение дыхательной функции митохондрий индуцирует накопление АФК в митохондриях и образование продуктов ПОЛ в жировых депо. В митохондриях под воздействием свободных радикалов отмечается набухание матрикса, а также трансформация барьерных свойств внутренней и наружной мембран, что активирует каспазы цитозоля путем высвобождения цитохрома С.

 

При НАЖБП также наблюдается повышенная активность цитохрома Р450 2Е1 в печени, что сопровождается образованием АФК и усилением реакций ПОЛ. Реактивные формы метаболитов могут индуцировать повреждение ДНК и сверхэкспрессию цитохрома р53 и Вах-барьеров, снижение содержания глутатиона, окисление тиоловых групп белка и повышение цитозольного Са++. Все перечисленное выступает в качестве промоутеров РТ и клеточной гибели. Ковалентные связи реактивных форм метаболитов с печеночными белками могут также выступать в качестве триггеров иммунного ответа, И, наконец, все три механизма эффективного действия цитотоксических Т-лимфоцитов — экспрессия Fas-лиганда на клеточной поверхности, образование ФНО-а и высвобождение гранзима В — могут служить инициаторами РТ при апоптоз-зависимой гибели печеночных клеток-мишеней.

Окислительный стресс, в свою очередь, активизирует NF-кВ (ядерный фактор каппа-В) — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, который индуцирует воспаление путем синтеза молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. «Завербованные» (лимфоциты, моноциты, гранулоциты) и активированные местные воспалительные клетки продуцируют АФК, N0, цитокины и эйкозаноиды. Гепатоциты с признаками стеатоза сами могут продуцировать прооксиданты. Это обусловлено активизацией CYP2E1- и СУР4А-зависимого окисления избытка ЖК, приводящего к избыточному образованию АФК (побочных продуктов окисления) и формированию пула дикарбоксильных кислот, являющихся субстратом для β-окисления ЖК.

ФНО-α. Важным фактором в патогенезе НАЖБП также является ФНО-α. У больных с НАЖБП определяется высокий уровень ФНО-α. У мышей с НАЖБП отмечено достоверное 20-кратное увеличение уровня ФНО-α по сравнению с группой здоровых мышей. Основным источником ФНО-α являются гепатоциты и клетки Купфера. ФНО-α индуцирует набухание митохондрий со снижением плотности их матрикса и потерей перегородок. Анти-ФНО-а лечение способствует восстановлению активности комплексов I, II, III, V, активности β-окисления ЖК и архитектоники печени.

PGC-1 (коактиваторы пролифераторов рецепторов пероксисом) — ядерные рецепторы, которые являются регуляторами гликолитического и оксидативного метаболизма. Митохондриальная активность — транскрипционно контролируемый процесс, частично зависящий от активности PGC-1. Вышеуказанное семейство рецепторов широко представлено в органах, которые высокочувствительны к гипоксии (сердечная мышца, поперечнополосатая мышечная ткань, бурая жировая ткань). PGC-1α индуцирует экспрессию генов, кодирующих энергетический гомеостаз. PGC-1α и PGC-1β активируют β-окисление ЖК в печени, индуцируя при этом активность PPARα. Дефицит PGC-1α в гепатоцитах приводит к снижению активности комплексов дыхательной цепи в митохондриях.

ВЫВОДЫ

Генетические факторы, факторы окружающей среды и характер питания играют важную роль в патогенезе НАЖБП, которая является серьезной проблемой современного общества. На сегодняшний день при отсутствии единой принятой программы лечения НАЖБП, наиболее актуально стоят вопросы изучения патогенеза и поиска возможных терапевтических методик. Существуют несколько доказанных механизмов развития НАЖБП. Доказана первостепенная роль митохондриальной дисфункции в развитии НАЖБП. Митохондриальная дисфункция может не только обусловливать нарушение β-окисления ЖК, но также приводить к увеличению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, что способствует поддержанию воспалительного и фиброзного процессов в печени — основных признаков прогрессирования НАЖБП.

 

 


 

 





Если вы обнаружили ошибку на этой странице, выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.


Добавление комментария

Имя:*
E-Mail:
Комментарий:
Полужирный Наклонный текст Подчеркнутый текст Зачеркнутый текст | Выравнивание по левому краю По центру Выравнивание по правому краю | Вставка смайликов Выбор цвета | Скрытый текст Вставка цитаты Преобразовать выбранный текст из транслитерации в кириллицу Вставка спойлера
Вопрос:
Решите пример: 2 + 12 (ответ числом)
Ответ:*
Введите код: *