0

Эндогенные андрогены, в том числе тестостерон и его метаболит дигидротестостерон, в разные периоды жизни выполняют различные функции. В период эмбрионального развития андрогены играют ключевую роль в дифференциации мужских половых органов – простаты, семенных пузырьков, полового члена и мошонки.
В пубертатный период андрогены отвечают за запуск процесса полового созревания мужчины. Тестостерон необходим для стимулирования сексуального поведения и сексуальных функций, инициации образования спермы и развития мужских вторичных половых признаков: специфического оволосения тела (на лице, лобке, груди, в области подмышек), увеличения гортани и утолщения голосовых связок. Андрогены также вызывают скачок роста в подростковом периоде и возможную остановку роста вследствие закрытия эпифизарных зон роста. В период зрелости андрогены необходимы для поддержания репродуктивных функций и вторичных мужских половых признаков. Кроме того, тестостерон влияет на мышечную массу и силу, распределение жировой ткани, костную массу, эритропоэз, регулирует сперматогенез, половое влечение и потенцию. Более того, андрогены могут оказывать неспецифическое влияние на общий метаболизм, настроение и самочувствие. Таким образом, андрогены не только играют важнейшую роль в росте и развитии юноши, но и участвуют в поддержании здоровья мужчины в зрелые годы.

Тестостерон – преобладающий андроген в плазме крови мужчины – вырабатывается преимущественно (95%) яичками из холестерина, а также, в значительно меньших количествах корой надпочечников. К другим надпочечниковым андрогенам относят дегидроэпиандростерон, дигидроэпиандростерон-сульфат и андростендион. Надпочечниковые андрогены в периферических тканях способны превращаться в тестостерон, однако их вклад в общий андрогеновый пул взрослого мужчины незначителен, по сравнению с андрогенными эффектами тестостерона яичек.


Основная часть тестостерона (около 57%), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком - секс-стероид связывающим глобулином (SHBG) и является неактивной фракцией общего тестостерона.
Связь тестостерона с альбумином достаточно слабая, в связи с чем, тестостерон из этой связи высвобождается легко и становится активным.
В свободном состоянии находится примерно 2% тестостерона и считается, что он обладает наибольшей активностью.
Биологически активным считают свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином.


Секс-стероидсвязывающий глобулин (SHBG, ГСПГ)

Андрогены, глюкокортикоиды, состояния, связанные с потерей белка, гипотиреоз и ожирение - понижают концентрацию в плазме секс-стероид связывающего глобулина.
Эстрогены, а также такие состояния, как гипертиреоз и цирроз печени повышают концентрацию в плазме секс-стероид связывающего глобулина. В процессе старения также происходит повышение секреции секс-стероид связывающего глобулина, что приводит к поддержанию уровня общего тестостерона в пределах нормальных показателей, при снижении фракций свободного и биологически активного тестостерона. Следовательно, для оценки содержания биологически активного тестостерона (свободного + связанного с альбумином) необходимо определение секс-стероид связывающего глобулина.
Факторы, влияющие на концентрацию в плазме крови глобулина, связывающего половые стероиды (В. Дж. Маршалл 2000)


Механизмы воздействия тестостерона на органы- мишени

Циркулирующий в плазме тестостерон в органах мишенях по большей части преобразуется в дигидротестостерон (кожа, печень, предстательная железа) под воздействием фермента 5-редуктазы. Тестостерон также метаболизируется в эстрадиол при посредстве ароматазного ферментного комплекса, через который оказывает свое действие в яичках, головном мозге и в жировой ткани.


Гипоталамо-гипофизарно-яичковая ось

Импульсные выбросы из гипоталамуса гонадотропин-рилизинг гормона, стимулируют выделение гипофизом лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которые называют гонадотропинами. Лютеинизирующий гормон стимулирует производство тестостерона клетками Лейдига и способствует развитию яичек. Фолликулостимулирующий гормон совместно с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание сперматозоидов.
Кроме того, фолликулостимулирующий гормон усиливает реактивность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах.
Поскольку секреция гонадотропинов носит импульсный характер с наибольшим пиком секреции в утренние часы, то и секреция тестостерона также имеет циркадный ритм, с повышением секреции в 6.00-8.00 часов и понижением в вечерние часы (20.00-22.00).
Тестостерон регулирует выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов посредством отрицательной обратной связи гипоталамуса и гипофиза. После секреции яичками тестостерон в кровеносном русле взаимодействует по принципу обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой и, таким образом, тормозит выделение лютеинизирующего гормон. Это классическое физиологическое взаимодействие служит для поддержания сывороточного тестостерона на необходимом уровне. Если уровень сывороточного тестостерона падает, ниже определенного, происходит стимуляция гипофиза, который секретирует лютеинизирующий гормон, тот, в свою очередь, стимулирует выделение яичками тестостерона, пока содержание тестостерона в сыворотке крови не достигнет необходимого значения. Наоборот, если содержание сывороточного тестостерона превышает необходимый уровень, пониженное выделение лютеинизирующего гормона снижает секрецию яичками тестостерона до тех пор, пока концентрация тестостерона в сыворотке крови не снизится до нужного значения.
Регуляция спермообразующей функции является более сложной и значительно менее понятной, чем регуляция уровня тестостерона. Фолликулостимулирующий гормон индуцирует запуск и процесс сперматогенеза, действуя через клетки Сертоли. Одновременно фолликулостимулирующий гормон стимулирует высвобождение гормона ингибина из клеток Сертоли в общий кровоток. Циркулирующий ингибин тормозит выделение фолликулостимулирующего гормона  по принципу обратной связи. Если интенсивность сперматогенеза уменьшается, то продукция ингибина также уменьшается и, таким образом, эффект обратной связи на гипофиз будет меньше. Это снижение секреции ингибина приводит к увеличению выделения фолликулостимулирующего гормона, который опять усиливает стимуляцию сперматогенеза через клетки Сертоли. Однако не все аспекты этой обратной связи (фолликулостимулирующий гормон – ингибин - сперматогенез) убедительно доказаны.
Гипофиз выделяет также пролактин. Для поддержания максимальной стероидогенной активности клеток Лейдига в присутствии лютеинизирующего гормона  пролактин необходим. Он увеличивает число рецепторов к лютеинизирующему гормону. Однако повышенный уровень пролактина оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига.

Рецепторы половых гормонов

Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от эндокринных желез - эндокринный механизм действия гормонов. В настоящее время известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы - паракринный механизм. А также даже на клетки, где они сами вырабатываются - аутокринный механизм. Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней или все эти клетки.
Каждый стероидный гормон действует через свой специфический рецептор, расположенный в ядре клеток-мишеней. Гормон проникает в клетку пассивно и находит свой рецептор в комплексе с так называемыми белками теплового шока, которые защищают клетку от различных стрессовых воздействий (высокой температуры, гипоксии, изменения рН и т.д.). После того как гормон соединяется со своим рецептором, происходит изменение пространственной трехмерной структуры последнего, в результате чего рецептор освобождается от белка теплового шока.
Затем запускается сложный каскад реакций, включающий фосфорилирование, димеризацию (удвоение комплекса гормон—рецептор), перемещение его в ядро, взаимодействие со специфической последовательностью ДНК, активацию РНК-полимеразы и усиление транскрипции регулируемого гена. В результате
изменяется синтез белков, ответственных за биологические эффекты гормонов.
Взаимодействие стероидного гормона и его рецептора находится под контролем особых ядерных белков: корепрессоров и коактиваторов. Эти белки играют, вероятно, основную роль в тканеспецифичности селективных модуляторов. Коактиваторы способствуют взаимодействию рецепторов с ДНК, а корепрессоры удерживают рецепторы в неактивном состоянии. Если лиганд является агонистом рецепторов, происходит взаимодействие комплекса лиганд—рецептор со специфическим коактиватором. Если лиганд является антагонистом  рецепторов, взаимодействия с коактиватором не происходит.
В целом на активность стероидных рецепторов в различных тканях влияют несколько факторов:
•    концентрация стероидных рецепторов;
•    концентрация лиганда;
•    функция лиганда (агонист, частичный агонист, антагонист)
•    концентрация и тип коактиваторов и корепрессоров;
•    фосфорилирование ядерных рецепторов
Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина - одни из самых крупных рецепторов. Каждый рецептор лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора фолликулостимулирующего гормона изучена хуже. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина. Все эти гены локализуются на 2-й хромосоме. Ген рецептора фолликулостимулирующего гормона также клонирован; он локализуется на 14-й хромосоме. Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина и рецепторы фолликулостимулирующего гормона обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах.
Рецепторы андрогенов также принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов.  Эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени. Рецептор андрогенов— это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже - для тестостерона и минимальна - для андростендиола. Андрогены и функционирующий андрогеновый рецептор (АР) являются ключевыми в развитии и поддержании мужского фенотипа и сперматогенеза. Мутации гена андрогенового рецептора (АР) вызывают разнообразные дефекты, связанные с потерей чувствительности к андрогенам. Это проявляется в виде различных нарушений - от полной феминизации до фенотипических мужчин, страдающих бесплодием. Резистентность к андрогенам - распространенная причина мужского псевдогермафродитизма - у лиц с кариотипом 46ХУ.

Метаболизм тестостерона

Ослабление биологической активности тестостерона происходит под воздействием 5-бета-редуктазы в печени. Метаболическим превращениям подвергается как свободный, так и связанный с альбумином тестостерон. Около половины продуцируемого тестостерона выводится из организма с мочой в виде андростерона, этиохолоналона и эпиандростерона. Вместе с метаболитами надпочечниковых андрогенов они образуют группу 17-кетостероидов (17-КС)  в моче. Поскольку вклад метаболитов тестостерона в группу 17-КС незначительный, то для оценки продукции тестостерона определение 17-КС мочи не нашло применение. Остальные метаболиты андрогенов выводятся через печень.

Биологические эффекты тестостерона

На долю биологически активного тестостерона приходится около 43% общего тестостерона (1-3% составляет свободный тестостерон, 40% тестостерон, связанный с альбумином).
Существует три механизма влияния тестостерона на ткани.
•    В тканях мышц, почек, костного мозга действует сам тестостерон.
•    В коже, печени, простате он подвергается химической реакции под воздействием фермента 5 альфа-редуктазы, превращающей его в активный метаболит - 5 альфа-дигидротестостерон (ДГТ). Андрогенная активность его выше, чем самого тестостерона примерно в 1.5-2 раза. Существует, по крайней мере, два типа редуктазы - в коже и печени преобладает I тип 5 альфа-редуктазы, в предстательной железе - II тип.
•    Существует и еще один, не менее важный путь метаболизма тестостерона - превращение его в эстрогены под воздействием фермента ароматазы (сам процесс называется ароматизацией)


Таким образом, можно выделить следующие основные, классические эффекты тестостерона:
Андрогенные - рост и развитие половых органов, проявление вторичных половых признаков (рост волос на лице, туловище, конечностях, а также образование залысин и лысины), эректильная функция.
Анаболические - поддержание мышечной массы (в том числе в миокардиоцитах), стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани.
Антигонадотропный - подавление секреции гонадотропинов.
Репродуктивный - поддержание сперматогенеза.
Психофизиологический - либидо, формирование стереотипа полового поведения (агрессивное, воинственное поведение), настроение, психостимулирующий эффект.

Гемопоэз - стимуляция выработки эритропоэтина в почках, стимуляция эритропоэза в красном костном мозге.

Тестостерон абсолютно необходим для развития и поддержания мужского фенотипа, т.е. для развития и поддержания вторичных половых признаков.
Андрогены оказывают выраженное влияние на жировую ткань. Мужчины и женщины различаются по характеру распределения и отложения жировой ткани в организме. У женщин до менопаузы большая часть жировой ткани откладывается в периферических жировых депо, таких как грудь, бедра и ягодицы. У мужчин же, в отличие от женщин, отложение жировой ткани носит центральный характер, наибольшее накопление происходит в области живота, преимущественно внутриабдоминально (висцерально).
До периода полового созревания мальчики и девочки не имеют существенных различий в количестве и характере отложения жировой ткани, хотя нередко у девочек отмечают большее ее количество. Начиная с пубертатного периода, различия становятся очевидными. У девочек продукция эстрогенов и прогестерона индуцирует увеличение общего количества жировой ткани и ее преимущественное отложение в области груди и нижней части туловища. У мальчиков происходит уменьшение общего количества подкожно-жировой клетчатки, однако, жировая ткань аккумулируется в области живота, что на данной стадии может быть незаметно визуально, но отчетливо видно при проведении МРТ.
Влияние тестостерона на центральную нервную систему опосредуется через эффекты эстрадиола или дигидротестостерона. Тестостерон оказывает выраженное психотропное действие, которому, однако, в клинической практике уделяется незаслуженно мало внимания. Отмечается выраженная связь между содержанием тестостерона с одной стороны и настроением, работоспособностью, чувством самоудовлетворенности - с другой. Частота и наличие сексуальных фантазий, утренних эрекций, потребность в мастурбации или регулярности половых контактов строго коррелирует с содержанием тестостерона в крови. Андрогены играют важную роль в определении «мужского» поведения: агрессивности, уверенности, инициативности, аналитическом мышлении.
Функция печени также находится под влиянием половых гормонов. Половой диморфизм в синтезе белков и многих печеночных ферментов находит отражение в различии нормативных показателей для мужчин и женщин.
Андрогены оказывают двойное влияние на гемопоэтическую систему. Стимуляция продукции эритроцитов осуществляется эритропоэтином через андрогензависисмые рецепторы. С другой стороны андрогены также оказывают прямое действие на стволовые клетки, увеличивая синтез гемоглобина. Большое внимание исследователей в настоящее время уделяется влиянию андрогенов на кровоток. Помимо влияния на гемопоэз, тестостерон оказывает влияние на свертывающую систему. Снижение тестостерона ведет к повышению уровня активатора плазминогена 1 типа, что в свою очередь снижает процессы фибринолиза.
В последнее время появляются работы, демонстрирующие предопределяющую роль тестостерона в социальной жизни мужчины. Мужчины, имеющие более высокий уровень тестостерона, не только более успешны в социальной жизни, но и нуждаются в более высоком его уровне для поддержания своей активности, в связи с чем, появилось понятие «индивидуальной нормы тестостерона».

 

источник: www.androsite.ru