0

Классификация.
 
Женский псевдогермафродитизм
•    Врожденная гиперплазия надпочечников (адреногенитальный синдром).
•    Женский псевдогермафродитизм вненадпочечниковою генеза.
•    Врожденные дефекты мюллеровых протоков (синдром Майера - Рокитанского - Кюстера - Хаузера).

Мужской псевдогермафродитизм

1. Нарушения синтеза андрогенов.
•    Нарушение синтеза андрогенов вследствие ферментных дефектов стероидогенеза.
•    Нарушение синтеза андрогенов вследствие аплазии клеток Лейдига при генетических мутациях лютеинизирующего гормона или рецептора лютеинизирующего гормона.
2. Нарушения действия андрогенов.
•    Недостаточность 5a-редуктазы.
•    Патология рецепторов андрогенов.
1.    Синдром тестикулярной феминизации.
2.    Синдром Рейфенштейна.
3.    Синдром мужского бесплодия при патологии андрогенных рецепторов.
•    Резистентность при наличии рецепторов.
3. Синдром персистенции мюллеровых протоков.


Женский псевдогермафродитизм

Врожденная гиперплазия надпочечников (адреногенитальный синдром).
Пути образования глюкокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечниках показаны на рисунке.

 
 Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокортикоидов, так и андрогенов:
•    20,22-десмолаза
•    3b-гидроксистероид-дегидрогеназан
•    17a-гидроксилаза
Недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикоидов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечников вследствие повышения уровня АКТГ, так и к недостаточной вирилизации эмбриона мужского пола - мужской псевдогермафродитизм.
В синтезе андрогенов участвуют два фермента:
•    17,20-десмолаза
•    17b-гидроксистероид-дегидрогеназа
Недостаток какого-либо из них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюко¬кортикоидов.
Два фермента синтеза глюкокортикоидов нарушают образование гидрокортизона:
•    21-гидроксилаза
•    11b-гидроксилаза
Компенса¬торно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевременной маскулинизации у мужчин.
Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечников перечислены в таблице.


Недостаточность 21-гидроксилазы.

Чаще всего причиной амбисексуальности половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы.
В Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США — 1:15 000.
Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков — в первые 2—3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются интактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпо¬чечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. Наружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальные складки увеличены и морщинисты и напо¬минают мошонку. В редких случаях вирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растут и вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созревание у лиц обоего пола приводит к преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.
Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички остаются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками может активировать преждевре¬менное созревание гипоталамо-гипофизарной оси и инициировать истинное преждевременное половое созревание, включая и сперматогенез. Без лечения у мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток надпочечников.

Недостаточность 11b-гидроксилазы

Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11b-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11-го углеродного атома приводит к накоплению 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона - сильного сользадерживающего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические проявления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.

Недостаточность 21-гидроксилазы и 11b-гидроксилазы - следствие аутосомно-рецессивной мутации. Идентифицировано не менее трех форм недостаточности 21-гидроксилазы и все они связаны с мутациями генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B. При недостаточности 11b-гидрокснлазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной.
Эндокринная патология при этом состоянии сводится к повышению экскреции кетостероидов, как и основных метаболитов, накапливающихся выше места ферментной блокады. У нелеченных больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде прегнантриола. При недостаточности 11-гидроксилазы в крови накапливается 11-дезокснкортизол, который выводится с мочой преимущественно в виде тетрагидрокортиксолона.
Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадным полом, и соответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует производить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильными. Однако если правильный диагноз устанавливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуалыюй ориентации.
Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевременному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11b-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации артериального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало менструальной функции и развитие женских вторичных половых признаков.
У мужчин терапия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропинов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролируют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогестерона, андростендиона, АКТГ и ренина.

Женский псевдогермафродитизм вненадпочечниковою генеза.

Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В про¬шлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладающих побочными андрогенными эффектами, приводило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (например, адренобластомами или лютеомами беременных); в редких случаях причину заболевания установить не удается.

Врожденные дефекты мюллеровых протоков (синдром Майера - Рокитанского - Кюстера - Хаузера).
Врожденная гипоплазия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемого полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и психическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволосение, а также телосложение соответствуют женскому типу.
 
Мужской псевдогермафродитизм
 
Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрессии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдогермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным.

1. Нарушения синтеза андрогенов.

Нарушение синтеза андрогенов вследствие ферментных дефектов стероидогенеза.
Все пациенты с нарушением дифференцировки пола вследствие дефектов ферментов биосинтеза тестостерона имеют генотип 46,XY.
Тестостерон образуется из холестерина, при этом длина молекулярной цепи холестерина постепенно укорачивается. Первым этапом синтеза тестостерона является ферментация холестерина в прегненолон. Этот процесс происходит под действием фермента 20,22-десмолазы. Прегненолон, в свою очередь, под действием З р-гидроксистероид-дегидрогеназы трансформируется в прогестерон (Д4-путь) и в 17-окси-прегненолон (Л5-путь). Затем, полученные стероиды подвергаются ряду трансформаций под влиянием ферментов 17а-гидроксилазы, 17,20-десмолазы и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы. Образованный в результате многократной ферментации тестостерон поступает в кровеносное русло. Таким образом, трансформация холестерина в тестостерон происходит последовательно под влиянием пяти различных ферментных систем. Нарушение трансформации на любом этапе приводит к андрогенной недостаточности и к нарушению биохимических процессов и в других органах, которые регулируется подобными ферментными системами. Так, недостаточность 20,22-десмолазы может приводить к дефициту синтеза гемоглобина.
Известно несколько форм ферментной недостаточности.
•    Недостаточность холестерин - десмолазы. Характерна тяжёлая форма потери соли. Выраженный дефицит минералокортикоидов и глюкокортикоидов, а также андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами
•    Недостаточность Зр-гидроксистероид-дегидрогеназы. Мужчины вирилизированы неполностью (дефект синтеза тестостерона). Диагноз основывается на выявлении повышенных концентраций в крови дегидроэпиандростерона и 17-гидро-ксипрегненолона
•    Недостаточность 17а-гидроксилазы
•    Недостаточность 17-оксидоредуктазы предупреждает превращение андростендиона в тестостерон. Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного отношения андростендиона к тестостерону после стимуляции хорионическим гонадотропином.
•    Недостаточность 17-а-кетостероид редуктазы яичек
•    Недостаточность 17,20-десмолазы - редкая причина мужского псевдогермафродитизма, возникающего в результате блока превращения прогестагенов в андрогены. Дефект может быть выявлен по искажённому соотношению прогестагенов и андрогенов как на базальном уровне, так и после стимуляции хорионическим гонадотропином.
Клинические проявления недостаточности ферментных систем синтеза тестостерона подвержены значительной вариабельности - от незначительной гипоспадии ("гипоспадия без гипоспадии") - до мужского псевдогермафродитизма, когда наружные половые органы у мальчика развиваются по женскому типу. Кроме того, недостаточность синтеза тестостерона приводит к недоразвитию андрогенозависимых органов: имеются яички, но маскулинизация неполная. Имеет место гипоспадия, микрофаллия, недоразвитая мошонка с яичками или без них.
Диагностическое значение у пациентов с частичной недостаточностью ферментов синтеза тестостерона и низким уровнем тестостерона в плазме крови имеет проба с хорионическим гонадотропином. Если после стимуляции хорионическим гонадотропном происходит увеличение концентрации Д4-андростендиона, а уровень тестостерона не изменяется, то это свидетельствует о недостаточности фермента 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы, под влиянием которого в норме и происходит ферментация андростендиона в тестостерон.
При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, по¬казана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях - минералокортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции сле¬дует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплод¬ны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом вы¬бор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспиты¬ваются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женс¬ких вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта; как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и, по возможности, раньше произво¬дить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских вторичных половых признаков. У лиц, воспи¬танных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго следить за уровнем ан¬дрогенов и эстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хроническою допол¬нительного лечения тестостероном.

Нарушение синтеза андрогенов вследствие аплазии клеток Лейдига.

1.Вследствие генетических мутации лютеинизирующего гормона
Известна только одна мутация в гене бета субъединицы лютеинизирующего гормона. Мутантный гормон утрачивает способность связываться с рецептором клетки-мишени. Утрата биологической активности лютеинизирующего гормона приводит к нарушению стероидогенеза. Клиническая картина у мужчин характеризуется выраженным гипогонадизмом из-за снижения функциональной активности клеток Лейдига и их аплазии. В крови мужчин обнаруживают низкий уровень тестостерона, недоразвитие наружных половых органов, часто бесплодие. Дифференцировка пола по мужскому типу внутренних и наружных гениталий в период эмбрионального развития не страдает. Это связано с тем, что хорионический гонадотропин в период внутриутробного развития компенсирует недостаток или отсутствие действия лютеинизирующего гормона.

2. Вследствие генетических мутации рецептора лютеинизирующего гормона.
Наибольшее количество мутаций описано для гена рецептора лютеинизирующего гормона. Это мутации двух типов: активирующие и инактивирующие рецептор. Активирующие мутации приводят к преждевременному половому развитию в связи с тем что тестостерон в клетках Лейдига (в клетках-мишениях) вырабатывается даже без активирующего влияния лютеинизирующего гормона. В данном случае речь пойдет об инактивирующих мутациях.
В 1995 г. была найдена первая рецессивная инактивирующая мутация гена рецептора лютеинизирующего гормона  у мужского гермафродита с гипоплазией клеток Лейдига.
В последующем было открыто еще семь инактивирующих мутаций гена рецептора лютеинизирующего гормона, которые расположены в разных частях гена. Эти мутации вызывают нарушение проведения сигнала при воздействии лютеинизирующего гормона. Однако имеются мутации, которые связаны с изменениями во внеклеточной части рецептора. Эти мутации приводят к уменьшению способности рецептора связываться с лютеинизирующим гормоном. Инактивирующие мутации в зависимости от характера повреждений определяют целый спектр клинических проявлений.
Наиболее тяжелые последствия гомозиготного носительства этих мутаций проявляются в период дифференцировки мужского пола в эмбриогенезе. В результате формируется мужской псевдогермафродитизм, который обусловлен нарушением синтеза тестостерона эмбриональными яичками из-за гипоплазии клеток Лейдига или полного их отсутствия. Степень недоразвития яичек определяет степень нарушения дифференцировки наружных половых органов мальчиков. Клинический полиморфизм обусловлен генетическим гетероморфизмом, который определяет степень остаточной активности рецептора лютеинизирующего гормона.
При мягких формах патологии в отличие от классического варианта мужского псевдогермафродитизма формируется гипогонадизм, при этом наружные половые органы мужского типа имеют выраженную гипоплазию. Эти формы следует отличать от гипогонадизма у мужчин, обусловленного носительством мутаций в гене бета-субъединицы лютеинизирующего гормона. При наличии мутаций в гене бета субъединицы лютеинизирующего гормона в период эмбриогенеза на функцию эмбриональных яичек оказывает влияние хорионический гонадотропин, бета-субъединица которого биологически идентична бета-субъединице лютеинизирующего гормона. Введение экзогенных препаратов лютеинизирующего гормона  позволяет провести дифференциальную диагностику гипогонадизма у мужчин, обусловленную либо мутациями в гене бета-субъединицы лютеинизирующего гормона, либо мутациями в гене рецептора лютеинизирующего гормона. Хороший клинический эффект достигается только в первом случае.

Нарушения действия андрогенов.

Некоторые нарушения формирования мужского фенотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. При данной патоло¬гии образование тестостерона и регрессия мюллеровых протоков протекают нормально, но вследствие резистентности клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по мужскому типу в тон или иной степени нарушается.

Недостаточность 5a-редуктазы.

Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродитизма характеризуется:
•    наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с капюшонообразной крайней плотью, вентральной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена;
•    наличием слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогенитальный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия;
•    наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками и семенными пузырьками, причем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающееся влагалище;
•    женским телосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез по женскому типу; наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения:
•    отсутствием женских внутренних половых органов;
•    наличием нормального для мужчин уровня тестостерона в плазме и
•    разной степенью маскулинизации больных в период полового созревания.
То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничивается урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона мужского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образующихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секреция лютеинизирующего гормона регулируется самим тестостероном, содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому интенсивность продукции тестостерона и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не развивается.

Патология рецепторов андрогенов.

Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных фенотипов. Несмотря на различия в клинической кар¬тине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, генетические и патофизиологические аспекты.

1. Синдром тестикулярной феминизации.
Кариотип - мужской 46 XY.
Протекает с нарушением полового развития и имеющий выраженный семейный характер. Передается женщинам - носительницам патологического гена, у них отмечается слабое половое оволосение, позднее начало менструаций.
Показано, что при данном синдроме снижены, либо полностью отсутствуют рецепторы к андрогенам в клетках некоторых тканей. При отсутствии реакции тканей на половой гормон тоническая секреция гонадотропинов повышается. При тестикулярной феминизации резко повышено содержание лютеинизирующего гормона в крови. Гонадотропины, взаимодействуя со специфическими рецепторами, расположенными внутри клеточных мембран не только реагируют с рецепторными белками, но и влияют на их образование. Большие количества лютеинизирующего гормона тормозят собственные рецепторы. Несмотря на ареактивность тканей к андрогенам, происходит нормальная маскулинизация центров регулирующих секрецию гонадотропинов. Большинство исследователей считают, что в основе патогенеза лежит генетически обусловленная ареактивность тканей к андрогенам при сохраненной чувствительности к эстрогенам. Фетальные яички обладают антимюллеровыми свойствами что приводит к атрофии парамезонефральных протоков. Вследствие этого у больных отсутствует матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Внутренние гениталии мужские, предстательной железы нет, есть слепой влагалищный отросток урогенитального синуса. При полной ареактивности тканей к андрогенам маскулинизации наружных гениталий не происходит и они сохраняют женское, нейтральное строение. Явления феминизации в пубертатном периоде объясняются повышенной продукцией эстрогенов яичками вследствие усиленной стимуляции гонадотропинами.
Выделяют две формы в зависимости от выраженности эстрогенного и андрогенного воздействия.
Для полной формы тестикулярной феминизации  (частота встречаемости от 1:20000 до 1:64000 новорожденных мальчиков) характерно полное отсутствие чувствительности к андрогенам в результате чего больные имеют женский фенотип и правильное строение наружных гениталий. Синдром занимает третье по частоте место среди при¬чин первичной аменореи у индивидов с женским фенотипом после дисгенезии гонад и врожденного отсутствия влагалища. В пубертатном периоде формируется женское строение тела, развиваются молочные железы. Половое оволосение чаще отсутствует или очень скудное, тогда как волосы на голове великолепные, внешность привлекательная, миловидная, женственная. Женщины обращаются к врачу либо по поводу паховой грыжи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания). Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшенного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют. У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лейдига, и семенные канальцы; сперматогенеза нет. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Психосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстинктов женская.
При удалении яичек в препубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эстрогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Если же кастрацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогенная терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы и других осложнений отмены эстрогенов.
Неполная форма тестикулярной феминизации характеризуется частично сохранной чувствительностью органов-мишеней к андрогенам, что выражается в незавершенной маскулинизации наружных гениталий проявляющейся уже при рождении Синдром встречается примерно в 10 раз реже, чем полная форма.
В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов - частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомегалия, нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко бывают частично развитыми.
Лечение больных с полной и неполной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэктомию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует производить в препубертатном возрасте.

2. Синдром Рейфенштейна.
Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночной гипоспадии и гинекомастии, но проявления нарушений вирилизации в пораженных семьях различны - от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем.
Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди и лица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крипторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмечают аномалии производных вольфовых протоков, например, у них отсутствуют или недоразвиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в большинстве случаев, безусловно, мужская, гипоспадию и крипторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии — хи¬рургическое удаление молочных желез.

3. Синдром мужского бесплодия при патологии андрогенных рецепторов.
Встречается часто и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единственным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна. Бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецепторных нарушений.
Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза. Патология рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффективного лечения при любом из этих состояний нет.

Для всех синдромов с патологией рецепторов андрогенов характерен кариотип 46,XY, а мутантный ген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феминизацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бес¬плодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловлены новыми мутациями.
Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна. Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой средней концентрацией лютеинизирующего гормона в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентности гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания лютеинизирующего гормона определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов яичками. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковыми при других аномалиях рецепторов, по менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание лютеинизирующего гормона или тестостерона в плазме не повышается.
Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства.
Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отно¬шении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше; в отсутствие эффекта андрогенов действие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления.
Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин). Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиления феминизации при всех клинических синдромах.

Резистентность при наличии рецепторов.

Разновидность резистентности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5a-редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тестикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами - от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна.
Гормональные сдвиги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальное рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или в нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от их фенотипа.

Синдром персистенции мюллеровых протоков.

Среди нарушений дифференцировки пола одним из наиболее редких вариантов можно считать синдром персистенции мюллеровых протоков (описано около 100 случаев), относящийся к группе ложного мужского гермафродитизма и клинически проявляющий себя наличием матки, влагалищного отростка урогенитального синуса и маточных труб у лиц мужского пола. При этом пораженные мужчины имеют нормальный половой член и по-разному развитые семявыносящие протоки. У пациентов нет признаков андрогенной недостаточности во внутриутробном периоде: кавернозные тела, головка, уретра развиты правильно по мужскому типу. Больные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка; нередко обнаруживается и крипторхизм.
Семейный анамнез в большинстве случаев неинформативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубертатном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на критической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество андрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать антимюллеровский гормон, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон.
Биологическая функция антимюллеровского гормона, продуцируемого клетками Сертоли яичка, заключается в подавлении развития дериватов мюллерова протока у плода. Его секреция начинается сразу после дифференцировки гонад по мужскому типу, т.е. на 7-8 недели эмбрионального развития. При недостаточном действии антимюллеровского гормона вследствие нарушения его выработки или нечувствительности рецепторов к нему (соотношение встречаемости этих патогенетических форм примерно одинаково) не происходит регресса мюллеровых протоков, и у плода мужского пола развивается матка, фаллопиевы трубы, верхние 2/3 влагалища.
Выделяют следующие клинические варианты синдрома персистенции мюллеровых протоков:
•    Первый вариант характеризуется крипторхизмом с одной стороны и наличием паховой грыжи с другой. Как правило, при этом отмечается поперечная эктопия яичка.
•    Втором вариант характеризуется тем, что оба яичка располагаются в широкой связке матки.
Генетически эти две формы не отличаются. При синдроме персистенции мюллеровых протоков яички дифференцированы нормально и содержат половые клетки, но нередко из-за аплазии придатка и верхней части выносящих протоков напрямую связаны с экскреторным протоком.
 Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхопексию. Злока¬чественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявыносящие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем самым сохранить возможную фертильность.
Считают, что бесплодие у пациентов с СПМП может быть связано с неадекватным оперативным лечением, вторичной андрогенной недостаточностью, а также с диспропорцией соотношения структур придатка яичка и семявыносящих протоков.

 

источник: www.androsite.ru