» » » » Пренатальний генетический скрининг в современной фетальной медицине

Узко-специализированная часть сайта (Orthodox.od.ua) состоит только из ответов на вопросы, которые задают пациенты на приеме.


Календарь новостей

«    Декабрь 2019    »
ПнВтСрЧтПтСбВс
 1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
3031 

Обмен ссылками

Пренатальний генетический скрининг в современной фетальной медицине

30.07.09, посмотрело: 12274

0

История вопроса
Идея профилактического обследования беременных возникла достаточно давно. Частота пороков развития и врожденных заболеваний составляет 1-1,5% среди всех новорожденных, однако выявление таких пороков до определенного времени было неразрешимой проблемой. Естественно, что научные идеи фокусировались на наиболее часто встречающихся врожденных заболеваниях, среди которых на первом месте болезнь Дауна (частота 1:700-800 новорожденных). Зависимость частоты рождения детей с болезнью Дауна описал в 1951 году английский профессор Л. Пенроуз. Однако до определенного момента это был просто интересный научный факт. В первой половине XX века было достаточно много дискуссий об этиологии синдрома, описанного в 1866 году английским врачом Лэнгдоном Дауном. Впервые предположение о том, что это заболевание связано с врожденным нарушением хромосомного аппарата было высказано в 30-е годы Ван-дербургом и Блейером. Однако только в 1959 году Жером Лежен и Патриция Якобе независимо друг от друга продемонстрировали, что синдром Дауна связан с наличием третьей хромосомы в 21 паре. В 1966 году Стил и Брег опубликовали в журнале «Ланцет» статью, в которой они продемонстрировали возможность определения кариотипа в культуре клеток амниотической жидкости. Фактически наличие такого несомненного фактора риска,   как   возраст   беременной женщины и возможность определения кариотипа плода в культуре клеток амниотической жидкости, позволило ввести первый критерий для скрининга беременных женщин на наличие синдрома Дауна у плода, а именно — возраст женщины. Однако этот критерий давал возможность выявлять незначительное число плодов с болезнью Дауна, так как количество женщин зрелого возраста, имеющих детей с этим синдромом, относительно небольшое, несмотря на взаимосвязь между увеличением возраста матери и повышением риска развития подобного заболевания.
Исследование кариотипа в культуре клеток амниотической жидкости ставило перед врачами акушерами-гинекологами другое ограничение. Дело в том, что проведение амниоцентеза и получение околоплодных вод для кариотипи-рования возможно только в сроке беременности 16-18 педель, не ранее. Для культивирования клеток и кариотипирования необходимы 2-3 недели. Таким образом, результат возможно получить к 19-21 неделям, что в случае выявления патологии плода порождает проблемы с необходимостью прерывания беременности в конце 2 триместра.
Поэтому с таким энтузиазмом специалистами в области пренаталь-ной диагностики всего мира была воспринята публикация в 1983 году Брамбати и Симони, акушера-гинеколога и генетика из Милана, о возможности определения кариотипа плода на материале биопсии ворсин хориона развивающейся беременности. Этот метод в силу своей простоты, дешевизны и относительной безопасности быстро занял свое место в арсенале методов пре-нальной диагностики.
Однако вопрос о том, как реально выявлять плоды с болезнью Дауна, а также с другой врожденной и наследственной патологией, в 70-80-х годах оставался открытым. Действительно, всем беременным инвазивные процедуры не сделаешь, это не выход. Первым скрининговым методом, позволяющим выделить группу риска для проведения диагностического теста (амниоцентеза с исследованием кариотипа плода в культуре клеток амниотической жидкости), был уровень альфа-фетопротеина в крови матери.
История открытия этого специфического компонента связана с именами Г. И. Абелева и Ю. С. Татари-нова (1963), открывших эмбрио-специфический белок (альфа-фетопротеин) в сыворотке мышей с экспериментальной гематомой, а затем аналогичный белок в крови больных первичным раком печени. В середине 80-х годов в работах, осуществленных под руководством Девида Брока, было выявлено, что этот показатель увеличивается в крови и амниотической жидкости в случаях беременности плодом с дефектом невральной трубки. Одновременно было выявлено снижение этого показателя в сыворотке и околоплодных водах у женщин, которые были беременны плодом с болезнью Дауна. Этот показатель, наряду с возрастом женщины, стал первым биохимическим скринирующим маркером для выявления группы беременных группы риска (скрин-позитивных) для проведения диагностического амниоцентеза. В течение 80-90-х годов появились другие диагностически значимые биохимические маркеры: неконъю-гированный эстриол, ингибин А — значимые для второго триместра; РАРР-А (ПАПП-А, ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы, Pregnancy-associated Plasma Protein-A), свободная субъединица бетахорионического гона-дотропина — важные для диагностики в первом триместре.
Очень важной стала публикация Николайдеса и соавторов (1992), в которой впервые был выявлен достоверный скрининговый критерий при ультразвуковом исследовании в первом триместре — толщина шейной складки (воротникового пространства) плода. Впоследствии этим же ученым были выявлены дополнительные ультразвуковые критерии — отсутствие носовой кости, кровоток в ductus venosus, регургитация трикуспидального клапана плода.
Современная методология пренатального скрининга
Закончив обзорную историю формирования пренатального скрининга беременных, давайте проанализируем сегодняшнюю ситуацию. Прежде всего, из сочетания множества факторов в настоящее время выкристаллизовались следующие комбинации.
1. Скрининг первого триместра.
1.1. Биохимический скрининг первого триместра с исследованием РАРР-А и свободной бета-субъединицы хорионического го-надотропина.
1.2. Те же биохимические маркеры с проведением ультразвукового исследования в первом триместре (комбинированный тест).
2. Скрининг второго триместра.
2.1. Исследование уровня альфа-фетопротеина и свободной бета-субъединицы хорионического го-надотропина (двойной тест).
2.2. Те же биохимические показатели и определения уровня Перспективы развитиянеко-ъюгированного эстриола (тройной тест, triple test).
2.3. Добавление к тройному тесту исследование уровня ингибина А (четверной тест, quadriple test).
3. Объединенный анализ биохимических маркеров первого и второго триместра, а также данных ультразвукового исследования первого триместра с измерением шейной складки (интегрированный тест).
Современный подход к пренатальному скринингу подразумевает следующие этапы:
1. Ультразвуковое исследование, данные которого крайне важны для анализа результатов. Следует отметить, что полнота исследования увеличивает точность скрининга.
2. Компьютерный расчет риска рождения ребенка с хромосомной патологией (синдром Дауна является самой частой хромосомной патологией).
3. Выделение группы риска (скрин-позитивных пациентов), которой необходимо проведение диагностического исследования — биопсии ворсин хориона или диагностического амниоцентеза.
Следует отметить, что современное проведение пренатального скрининга невозможно без наличия специальной компьютерной программы расчета риска, поскольку необходимо учесть множество факторов, а именно:
- возраст женщины;
- данные биохимических показателей;
- данные ультразвукового исследования;
- наличие многоплодной беременности;
- анамнез (рождение детей с аномалиями, наличие или отсутствие сахарного диабета, курение и так далее);
- этническое происхождение.
Для анализа эффективности каждого из существующих подходов необходимо уточнить методологию    оценки    эффективности скрининга. Следует отметить, что методология и терминология универсальна для всех медицинских скрининговых программ (например, скрининга рака шейки матки, туберкулеза, рака молочной железы, скрининга новорожденных на фенилкетонурию и так далее).
Скрининговый тест — простой и надежный тест для выявления группы риска с целью проведения диагностического теста.
Диагностический тест — более сложный и точный тест, который подтверждает или исключает предполагаемый по результатам скрининга диагноз.
Ложноположительный результат — позитивный скрининговый тест, который не был подтвержден при диагностическом исследовании. Высокая частота ложноположитель-ных результатов сводит на нет целесообразность скрининга по предложенному критерию.
Ложноотрицательный результат — негативный скрининговый тест, при котором впоследствии было выявлено скринируемое заболевание. Их высокая частота также дискредитирует скрининго-вую программу.
Частота детекции — процент своевременно выявленной патологии в обследуемой группе пациентов.
Следует подчеркнуть, что в случае пренатального скрининга скрининговым тестом является не какой-то отдельно взятый из перечисленных выше показателей, а показатель суммарного риска, рассчитанный на основании изучаемых данных. Пороговый общепринятый уровень риска — 1:250-1:300, то есть при риске выше порогового пациенту рекомендуется проведение пренатальной инвазивной процедуры. Попытаемся проанализировать наиболее популярные в настоящее время скрининговые программы и оценить их эффективность.
Как видно из приведенной таблицы, наиболее эффективны программы первого триместра (комбинированный тест) и двойной или тройной тест второго триместра. Интегрированный тест требует обследования пациента в первом и во втором триместре и имеет сопоставимую с комбинированным тестом эффективность.

Перспективы развития пренатального скрининга

Основные перспективы связаны с нахождением эффективного и простого скринингового теста. Наиболее вероятный кандидат — новый маркер Adam 12. Впервые в качестве маркера пренатального скрининга он был описан в 2003 году группой датских ученых во главе с Лайгором. Предварительные исследования демонстрируют, что он наиболее эффективен в первом триместре, однако для его практического использования необходимы дополнительные исследования.

Наиболее эффективны программы первого триместра (комбинированный тест) и двойной или тройной тест второго триместра

Другим перспективным методом, который может упростить и расширить возможности пренатального скрининга, является проведение диагностического теста не с помощью инвазивных методов, а при исследовании периферической крови беременной женщины.
Идея исследования клеток плода в кровотоке матери существовала достаточно давно, но, по всей вероятности, себя исчерпала в силу крайне низкой концентрации клеток плода в кровотоке матери. Однако в настоящее время более перспективным выглядит генетическое исследование в периферической крови матери ДНК плода, концентрация которого вполне достаточна для генетического анализа и выявления анеуплодий. Для возможности клинического применения этого метода необходимы дальнейшие исследования.
Основные ошибки и проблемы при проведении пренатального скрининга
Возникает естественный вопрос — почему достаточно эффективные методы пренатального скрининга, несмотря на увеличивающееся количество обследуемых беременных, не влияют на частоту рождения детей, например, с болезнью Дауна в Украине? Фактически, в нашей стране ощутимое влияние пренатального скрининга на статистические показатели отмечается лишь в Донецкой области. Совершенно очевидные проблемы недостатка финансирования оставим за рамками нашего обсуждения.
1. Позднее обращение беременных из-за низкой информированности о возможностях современных программ пренатального скрининга.
2. Отсутствие единых методических принципов.
3. Использование реагентов низкого качества и не предназначенных для пренатального скрининга. Так, в частности, для скрининга используются наборы для определения общего уровня хорионического го-надотропина, а не свободной бета-субъединицы. Обычно в инструкции к таким наборам отмечено «для диагностики беременности, не предназначены для пренатального скрининга».
4. Низкий уровень ультразвукового оборудования или недостаточная квалификация специалиста.
5. Анализ полученных результатов не с помощью специальных компьютерных программ расчета риска, а вручную.
6. Отсутствие возможности проведения инвазивной процедуры у скрин-позитивных пациентов.
7. Непонимание пациентами и врачами акушерами-гинекологами того, что ни одна самая эффективная скрининговая программа не дает 100% гарантии отсутствия патологии у ребенка.
Вместо эпилога
Программы пренатального скрининга прочно заняли место в современной фетальной медицине. Не являясь панацеей, они позволяют значительно увеличить эффективность обнаружения патологии плода и влиять на статистические показатели детской смертности и инвалидности. Внедрение в практику здравоохранения несомненных доказанных и подтвержденных на практике закономерностей является в значительной степени не научной, а организационной проблемой. Несомненно и другое — развитие и совершенствование этих методов неминуемо.




Если вы обнаружили ошибку на этой странице, выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Категория: Домашний доктор » Детские болезни » Клиническая генетика




Добавление комментария

Имя:*
E-Mail:
Комментарий:
Полужирный Наклонный текст Подчеркнутый текст Зачеркнутый текст | Выравнивание по левому краю По центру Выравнивание по правому краю | Вставка смайликов Выбор цвета | Скрытый текст Вставка цитаты Преобразовать выбранный текст из транслитерации в кириллицу Вставка спойлера
Вопрос:
Решите пример: 3 - 2 (ответ числом)
Ответ:*
Введите код: *