Аргироз. Обзор литературы и описание случая

Энциклопедический словарь медицинских терминов [1] дает следующее определение аргирозу (argyrosis; аргир– + –оз; син.: аргириазис, аргирия) – бурая и/или черно–серая пигментация кожи, слизистых оболочек, тканей внутренних органов и глаз, обусловленная отложением в них серебра (Ag). Традиционно выделяют несколько условий, способных привести к развитию аргироза (А):
1. Профессиональное воздействие (А профессиональный (а. professionalis) – A у лиц, связанных с добычей и обработкой серебряной руды, а также с промышленным использованием различных соединений Ag). Рабочие, участвующие в добыче Ag, его очистке, изготовлении сплавов, постоянно подвержены воздействию этого металла. Ag используют также при производстве зеркал, химикатов для фотографических процессов, электрооборудования, монет, столовых приборов и драгоценностей [2]. В подобных случаях А развивается из–за продолжительной импрегнации солями Ag кожи при непосредственном контакте.
2. Медицинская и парамедицинская практика, косметика (аргироз фармакологический – вследствие длительного лечения препаратами нитрата с Ag). Наиболее частая причина – длительное использование солей Ag для промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Лекарства на основе Ag до сих пор используют при эрозиях, язвах, избыточных грануляциях, трещинах, остром конъюнктивите, трахоме и хроническом гиперпластическом ларингите. При нерациональном использовании этих средств возможно развитие А.
Ag также используется при изготовлении зубных протезов и пломб, иногда – в хирургической практике: при операциях на органах брюшной полости изредка применяют шовный материал, изготовленный из Ag.
История вопроса
История применения Ag в лечебных целях насчитывает столетия. «Шлак серебра заживляет язвы и препятствует кровотечению из почечуйных шишек и свищей» [3]; указывают также, что Ибн Сина (ок. 980–1037) ис­поль­зовал серебряные опилки, как «очиститель крови, для активации дыхания и для трепета сердца». Он описывал пациента с синеватым окрашиванием глаз, связанным с приемом Ag внутрь; вероятно, это упоминание – первый зарегистрированный случай аргироза [4]. Термин argyria был впервые использован Fuchs в 1840 г. В средневековье нитрат Ag использовали при заболеваниях нервной системы, таких как эпилепсия и спинная сухотка.
Учащение случаев А отмечено в самом конце ХIX века. После исследований свойств Ag Halstead из университета Джонса Хопкинса (США) стал использовать серебряную фольгу и марлю для укрывания ран с целью предотвращения их инфицирования, в дальнейшем популяризация использования серебра и его солей как безопасных антисептиков продолжалась [5]. В РФ серебра нитрат (AgNО3) используется в качестве вяжущего, противовоспалительного и бактерицидного средства для применения на коже в форме 2–10% раствора, 1–2% мази и 0,25–2% раствор для слизистых оболочек.
В предантибиотическую эру коллоидное Ag использовали в каплях от насморка, при синуситах и как средство от простуды. Также его применяли наружно в виде мази (для лечения сифилиса). Позже его использовали как вяжущее средство. Общепринятое международное наименование: серебра протеинат (Argentum proteinate); торговые наименования: серебро коллоидное (Silver colloidal), серебро протеиновое (Silver protein). В РФ серебра протеинат обозначается как Колларагол (мелкие пластинки, содержащие 70% серебра; обычно применяют его водные 0,2–5% растворы, 15% мази) и Протаргол (порошок, содержащий 7,8–8,3% серебра; применяют на слизистые оболочки в виде 1–5% раствора).
В 1967 г. был разработан сульфазин серебра (1%). Это было наиболее часто используемое вещество местного применения для лечения ожогов [6]. В РФ применяется сульфазина серебряная соль.
Отечественные гомеопатические монокомпонентные средства: серебра йодид (Silver iodide), серебра нитрат (Silver nitrate), серебра оксид (Silver oxide), серебра фосфат (Silver phosphate), серебра хлорид (Silver chloride), серебра цианид (Silver cyanide), серебро металлическое (Silver metallic), а также карандаш ляписный (палочка, содержащая 0,18 г AgNО3) можно не принимать во внимание.
В последние десятилетия обнаруживается, первоначально в США, новый всплеск интереса к применению Ag в профилактических и лечебно–оздоро­ви­тельных целях. Спрос индуцирован компаниями, производящими биологически активные добавки (БАД). Реклама необоснованно информирует, что БАДы, содержащие Ag, эффективны в борьбе против СПИДа, рака, инфекционных болезней, гельминтозов, хронической усталости, болезней кожи, геморроя, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и многих других патологических состояний. Некоторые предприятия оптовой и розничной торговли заявляли, что коллоидное Ag эффективно против сотен болезней [7]. Так, компания «Seasilver international» вообще утверждала, что все американцы страдают от «серебряного дефицита» [8].
Лабораторные исследования, проведенные американским Агентством по медикаментам и продуктам питания (FDA), обнаружили, что количество Ag в некоторых образцах БАД, содержащих коллоидное Ag, варьирует в пределах от 15,2 до 124% от цифр, заявленных на упаковках продукта. Количество Ag, приводящего к развитию аргироза, точно не известно. Однако FDA пришло к выводу, что риск использования серебросодержащих продуктов явно превышает любую гипотетическую выгоду [9].
Современные описания типичного развития системного аргироза или локальной аргирии у людей, использовавших продукты, содержащие Ag, таковы.
У 56–летнего мужчины, который распространял и использовал коллоидное Ag в течение трех лет, появилось сине–серое окрашивание ногтей, обнаружен очень высокий уровень серебра в крови [10].
Супружеская пара принимала рекомендованные натуропатом «пищевые добавки», содержащие Ag; у обоих супругов развился системный аргироз [11].
У 56–летней женщины (рис. 1: слева, рядом здоровая родственница) впервые было отмечено изменение цвета кожи в возрасте 14 лет. Известно, что с 11 лет пациентка использовала «от аллергии» капли для носа неизвестного состава, и 3 года спустя ее кожа стала серой. Биопсия кожи подтвердила отложение Ag [12].
Стэн Джоунс, кандидат от штата Монтана в американский Сенат, сознательно начал принимать коллоидное Ag в 1999 г. (рис. 2). Для его приготовления он использовал электрические серебряные провода, погруженные в стакан воды [13].
Мужчина 57 лет стал применять коллоидное Ag 15 лет назад. Он занимался самолечением: пытаясь избавиться от дерматита, втирал концентрат коллоидного серебра себе в кожу и пил настойку из того же средства. Он до сих пор пьет коллоидное Ag, считая его лекарством от всех болезней [14].
У двух мужчин, 63 и 76 лет, развился системный аргироз после года использования продукта, разрекламированного в Интернете как профилактическое противоинфекционное средство – обогащенная Ag вода в бутылках [15].
У 16–летнего подростка развилась сине–серая пигментация всего тела после употребления БАДов, содержащих Ag, в течение года [16].
58–летний мужчина лечил предполагаемую инфекцию мочевыводящих путей с помощью раствора коллоидного Ag, приготавливаемого в домашних условиях. Принимал раствор внутрь 12 раз в сутки в течение 4 дней. Аргироз развился приблизительно 4 недели спустя [17].
У 38–летнего мужчины развился аргироз после ежедневного приема раствора коллоидного Ag, который он принимал для лечения артрита. Изучив способы приготовления коллоидного Ag в Интернете, он решил самостоятельно готовить раствор, выщелачивая Ag из серебряной проволоки. Приготовленный раствор употреблял 3 раза в сутки в течение 10 месяцев [4].
В отечественной медицинской литературе имеется описание профессионального аргироза:
Мужчина 57 лет обратился в Центральный кож­но–венерологический институт в связи с изменением цвета кожи, появившимся 10 лет назад. Известно, что вначале возникла синюшно–серая окраска лица, затем верхней половины туловища, ногтей, нижних конечностей. Интенсивность ее нарастала. На момент осмотра: равномерное серо–синее окрашивание кожи всего тела, окрашены волосы, глазные яблоки, слизистые оболочки век, полости рта, язык, ногти. Субъ­ек­тив­ные ощущения отсутствуют. Пациент в течение 32 лет работал на предприятии «Уральские самоцветы», постоянно контактируя с разными металлами и их сплавами1. Гистологическое исследование кожи определило наличие большого количества темно–корич­невых мелких гранул Ag вокруг потовых желез в области membranae propria, вокруг сосудов и среди коллагеновых волокон. Был назначен пеницилламин, лечение не дало эффекта [18].
Сейчас известно, что пигментация, обусловленная Ag, является постоянной и необратимой, поэтому назначение лекарств, способствующих повышенному выделению металлов с калом и мочой, не оказывает никакого терапевтического воздействия.
В октябре 1996 FDA предложило запретить ис­пользование Ag коллоидного и его солей в лекарствах, в том числе безрецептурного отпуска, а также в БАД [19]. Соответствующий закон США был принят в 1999 г. В течение 2000 г. FDA разослало предупреждения более чем 20 компаниям, интернет–сайты которых продолжали вносить незаконные рекомендации по применению препаратов, содержащих коллоидное Ag.
Патологическая физиология
Большая часть поступившего с пищей Ag всасывается в тонкой кишке [5], механизм транспорта не известен. В экспериментах на животных и человеке установлено, что всасывается не более 10 процентов поступающих с пищей солей Ag. Эта доля может быть намного выше, если есть повреждение слизистой оболочки полости рта, пищеварительного тракта. Некоторые растворимые соли Ag разъедают слизистую оболочку, и это увеличивает долю усвояемого Ag.
Большая часть усвоенного Ag циркулирует в кровотоке в форме растворимого коллоида, т.е. альбумината серебра.
Уровень Ag в крови у пациентов с аргирозом значительно варьирует: от 0 до 0,005 мг/л [20]. Однако опубликованы данные о единственном пациенте, у которого спектрографический анализ показывал уровень Ag в крови 0,5 мг/л, обнаруженный примерно через неделю непрерывного использования капсул нитрата Ag внутрь [21]. Остается необъясненным факт совершенно разной реакции на употребление Ag – от ее отсутствия и до тяжелого аргироза.
Часть альбумината Ag депонируется в тканях в форме металлического Ag. Самые высокие концентрации Ag найдены в коже, печени, селезенке и надпочечниках. Хотя считалось, что Ag не способно проникать через гематоэнцефалический барьер, недавно было показано, что соли Ag, поступающие в организм парентерально, могут накапливаться в нейронах и глиальных клетках головного и спинного мозга. Не существует экспериментального подтверждения токсического воздействия Ag на периферическую нервную систему, хотя депозиты сульфида Ag были обнаружены в области кожных нервов [22].
Количество серебра, депонированного в различных тканях, непосредственно пропорционально кровоснабжению соответствующего органа. Исследования на животных демонстрируют, что большая часть поглощенного серебра выводится с калом.
Гистология
Хотя любые органы могут быть участком отложения Ag, все же в коже и соединительной ткани обнаруживаются его наиболее высокие концентрации. Гранулы Ag (микроскопически определяются как мелкозернистые гранулированные депозиты черного пигмента) предпочтительно локализуются в базальной пластинке секреторной части потовых желез, эластических волокнах сосочкового слоя дермы (но не в эпидермисе), коллагеновых волокнах кожи и, в меньшей степени, в тканях, окружающих область волосяного фолликула и сальной железы, артериолярных стенках, периневральных тканях и мышце, поднимающей волос. Отмечалось также внутриклеточное отложение Ag в макрофагах [23,24]. Кожный пигмент может быть сульфидом Ag, хлоридом или металлическим Ag. Прямой стимулирующий эффект Ag на меланоциты увеличивает степень пигментации кожи в областях, подвергающихся воздействию солнечного света. Пигментация является постоянной и необратимой.
Пигмент обесцвечивается 1% раствором феррицианида калия в 20% растворе тиосульфата натрия, таким образом доказывая наличие ионов Ag. Подобный пигмент был также найден в передней части гипофиза, миокарде, печени, селезенке, надпочечниках, предстательной железе, щитовидной железе и почках (рис. 3) [25].
Токсикология
Неблагоприятное влияние Ag на организм человека зависит от дозы, продолжительности, пути поступления (то есть с пищей или БАДами, ингаляционно, или через кожу), а также от индивидуальных особенностей человеческого организма.
Основным источником потребления Ag для человека является питьевая вода. В меньших количествах оно содержится в пище. Это природное Ag, в норме содержащееся в воде (речных водах и озерах) и почве, составляет, до 0,2–2,0 х 10–9 и до 0,2–0,3 х 10–6 соответственно.
Исследования, проведенные в 1972 г., обнаружили, что ежедневное поступление Ag с пищей при стандартном рационе составляет 27–88 мкг в сутки [26].
Агентство по охране окружающей среды США (EPA, Environmental Protection Agency) установило допустимую суточную дозу (RfD) Ag, не вызывающую некроза клеток, 5 мкг на 1 кг массы тела в сутки. При потреблении относительно меньших количеств возможно развитие аргироза, хотя при этом никакие патологические изменения или воспалительные реакции в органах не наблюдаются [25]. Однако превышение указанной дозы в эксперименте приводит к развитию осложнений.
Поступление в организм очень высоких доз коллоидного Ag может привести к коме, отеку легких и к гемолизу. Коллоидное Ag также токсично для костного мозга и может быть причиной развития агранулоцитоза.
Токсический эффект неорганического Ag, поступаюшего с пищей в больших дозах, подобен эффекту любого агрессивного раствора. Это может привести к появлению болей в животе, тошноте, рвоте, и диарее. Помимо этого, возможно появление судорог, развитие шока. Смертельная доза нитрата Ag составляет 10 г. Соли Ag более токсичны, чем альбуминат или коллоидное Ag [4]. К другим признакам относятся: катаральное воспаление слизистой оболочки ЖКТ, почечная недостаточность, альбуминурия, жировая инфильтрация печени, почек, сердца, кровоизлияния и кровотечения, идиопатическая тромбоцитопения, хронический бронхит, атаксия, снижение остроты сумеречного зрения, дисгевзия, большие судорожные припадки, смерть от паралича дыхательной мускулатуры; першение в горле, кашель, насморк с кровянистыми выделениями, слезотечение (при вдыхании пыли с солями серебра); снижение кровяного давления. Острое отравление Ag может вызвать геморрагические и эрозивные повреждения кишечной стенки [25].
Длительное потребление серебра, не превышающее допустимую дозу, приводит к развитию А, при этом кожа и видимые слизистые оболочки приобретают бурый или сероватый оттенок. Такое окрашивание возникает из–за отложения гранул Ag, а также из–за увеличения концентрации меланина, вызванного Ag (предполагается, что серебро под воздействием ультрафиолетовых лучей индуцирует образование меланина в меланоцитах). Пигментация особенно выражена на открытых участках, таких как лицо, шея, руки, тыльная поверхность кистей рук, также данная гиперпигментация отмечается на конъюнктиве и слизистой оболочке ротовой полости.
Ткани внутренних органов (почки, кишечник) приобретают бурый, пепельно–серый, черно–серый цвет с голубоватым или металлическим оттенком. Отмечается изменение цвета ногтей, особенно в области полулуний, которые окрашиваются в лазурно–голубоватый цвет.
Чаще откладывается сульфид Ag, образующийся при взаимодействии других солей Ag в присутствии света с серой органической матрицы (аминокислот) [5]. Сульфид Ag может оказывать стимулирующий эффект на синтез меланина [27].
В наблюдениях Gaul и Staud степень пигментации кожи пациентов коррелировала с количеством поглощенного Ag [28].
Способ поступления Ag в организм определяет появление генерализованной или локальной формы А.
Периорбитальная аргирия и аргироз глаз – наиболее часто встречающееся проявление локальной формы аргироза. Она выражается в постоянной от грязно–серой до коричневой пигментации глаза и периорбитальных областей. Причем отмечено, что зрительный нерв, сетчатка, хрусталик и стекловидное тело в отличие от других структур глаза редко подвергается А. Такая гиперпигментация связана с отложением солей Ag, которые могут поступать как при применении содержащих Ag глазных капель и особенно косметики, так и при генерализованных формах А (рис. 4 и 5) [5].
Дифференциальный диагноз
Дифференциацию аргироза проводят с:
– метгемоглобинемией,
– недостаточностью коры надпочечников,
– гемохроматозом.
Прием определенных лекарств также может спровоцировать сходные изменения цвета кожных покровов и слизистых оболочек:
– противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлорохин и др.); приблизительно у 25% пациентов, получающих одно из противомалярийных средств в течение, по крайней мере, 4 месяцев, появляется синевато–серая или фиолетовая окраска кожи;
– миноциклин может обусловить точечную синевато–серую гиперпигментацию открытых участков тела, из–за чего кожа выглядит грязной; кроме того, окрашиваются слизистые оболочки, зубы и ногти; отложение пигмента в костях и щитовидной железе;
– амиодарон может вызвать фототоксическую реакцию с окрашиванием открытых участков кожи в коричневый или синевато–серый цвет;
– хлорпромазин, длительное применение его в высоких дозах приводит к окрашиванию в синевато–серый цвет конъюктив и открытых участков кожи;
Избыточное поступление в организм других металлосодержащих медикаментов:
– ауротиопрол; при аурозе кожа может окрашиваться в фиолетовый или синевато–серый цвет;
– длительное применение наружно препаратов ртути и висмута также может привести к появлению гиперпигментации.
Клинический случай (наше наблюдение)
В сентябре 2008 г. в неврологическое отделение стационара поступила пациентка 68 лет с диагнозом: повторный ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии, гипертоническая болезнь III ст., атеросклероз сосудов головного мозга. При осмотре обратила на себя внимание серо–синяя окраска кожи, волос, слизистой оболочки полости рта, конъюнк­тив, склер и ногтей, особенно в области околоногтевых валиков. Пигментация была более выражена на лице, шее и в области околоногтевых валиков (рис. 6).
Как сообщили родственники больной, четыре года назад, в 2004 г., пациентка приобрела популярное портативное устройство – «серебритель воды генератор коллоидных ионов серебра». Ежедневно в течение двух лет она выпивала по 200 мл воды, обработанной этим устройством. Внешняя пигментация появилась относительно внезапно в апреле 2008 года, через 2 года после окончания употребления воды, содержащей Ag. В 2005 г. перенесла острое нарушение мозгового кровообращения с нарушениями преимущественно речи и последующим удовлетворительным восстановлением. Можно предположить, что самолечение внесло определенный вклад в эволюцию неврологических расстройств. Биопсия кожи по этическим соображениям не производилась. Выписана домой на долечивание.
Как уже упоминалось, в небольших дозах соединения безопасны, несмотря на то, что Ag может депонироваться в тканях организма. Тем не менее косметический дефект, проявляющийся серо–синей окраской кожных покровов и слизистых оболочек и остающийся пожизненно, может вызывать значительный психологический дискомфорт. Польза применения серебра и его солей внутрь остается недоказанной. В связи в широким распространением в отечественных средствах массовой информации соответствующей безответственной рекламы, можно ожидать учащение встречаемости забытого системного аргироза. Это желательно учитывать в ряде случаев при дифференциальной диагностике патологических состояний, сопровождающихся изменением цвета кожных покровов. Определение содержания серебра в крови спектрометрическим методом имеет низкие чувствительность и специфичность. Аргироз распознается по данным осмотра пациента и анамнестическим сведениям.









Литература
1. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3–х томах./ Гл. ред. Б. В. Петровский. — М.: Советская энциклопедия. — Т. 1, 1982, 464 с.
2. Graham SA, O’Meara JM. The feasibility of measuring silver concentrations in vivo with x–ray fluorescence. Phys Med Biol. Aug 7 2004;49(15):N 259–66
3. Ибн Сина. Канон врачебной науки. Книга вторая.
4. Wadhera A, Fung M. Systemic argyria associated with ingestion of colloidal silver. Dermatology Online Journal 11 (1): 12 , 2005.
5. Hill WR, Pillsbury DM. Argyria, The Pharmacology of Silver. 1st edn. The Williams and Wilkins Co. 1939.
6. Kaye ET. Topical antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am. 2000 Jun;14(2):321–39. Review. PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10829258?dopt=Abstract .
7. Barrett S. Colloidal Silver: Risk Without Benefit. Aug 17, 2005 – https://www.quackwatch.org/ 01QuackeryRelatedTopics/PhonyAds/silverad.html .
8. Seasilver International Product Information, accessed October 12, 1998 – https://web.archi­ve. org/web/19981207065006/seasilver.com/productinfo.htm .
9. Fung MC, Bowen DL. Silver products for medical indications: risk–benefit assessment. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology 34:119–26, 1996.
10. Gulbranson SH et al. Argyria following the use of dietary supplements containing colloidal silver protein. Cutis 66:373–374, 2000.
11. Hori K et al. Believe it or not—Silver still poisons! Veterinary and Human Toxicology 44(5): 291–292, 2002.
12. Bouts BA: Images in clinical medicine. Argyria. N Engl J Med 1999;340:1554.
13. Blue Is the color of my candidate’s skin. Associated Press, Oct 2, 2002.
14. https://www.silvermedicine.org/argyria.html .
15. Cohen LE et al. Effects of Internet quackery: Argyria in the silver state. Federal Practitioner 21(4):9–17, 2004.
16. Wickless SC, Schwader TA. Medical mystery — The answer. New England Journal of Medicine 352:2349–2350, 2004.
17. Brandt D. Argyia secondary to ingestion of homemade silver solition. Journal of the American Academy of Dermatology 53:S105–107, 2005.
18. Чистякова И.А. и др. Универсальный аргироз. Вестник дерматологии и венерологии. 1988, № 9, с. 53–55.
19. Federal Register 61:53685–53688, 1996 – https://www.lymenet.de/shgs/corryw/ KolloidSILVER.pdf .
20. U.S. Environmental Protection Agency. Integrated Risk Information System. Silver (CASRN 7440–22–4) – https://www.epa.gov/iris/subst/0099.htm#reforal .
21. Blumberg H, Carey TN. Argyremia: Detection of unsuspected and obscure argyria by the spectrographic demonstration of high blood silver. JAMA. 1934;103(20):1521–1524.
22. Lansdown AB. Critical observations on the neurotoxicity of silver. Crit Rev Toxicol, 01–MAR–2007; 37(3): 237–50 (From NIH/NLM MEDLINE)
23. Eberhartinger Chr. et al. // Z. Haut. u. Geschl.– Kr.– 1985.– Bd 38.– S. 161–173.
24. Honigsmann H. et al. // Ibid.– 1973.– Bd 24, N 1.– S. 24–30.
25. eMedicine – Argyria. Article by Kamila K Padlewska. – https://emedicine.medscape.com/ article/1069121–overview.
26. Hamilton EI, Minski MJ. Abundance of the chemical elements in man’s diet and possible relations with environmental factors. 1972/1973. Sci. Total Environ. 1: 375–394.
27. Farmer ER, Hood AF. Pathology of the Skin. 2nd edn. Appleton & Lange. 2000;507–508.
28. Gaul LE, Staud AH. Clinical spectroscopy. Seventy cases of generalized argyrosis following organic and colloidal silver medication. JAMA. 1935;104:1387–1390.