» Мониторинг хронических герпесвирусных инфекций и профилактика внутриутробного заражения плода у беременных: обнадеживающая перспектива

Узко-специализированная часть сайта (Orthodox.od.ua) состоит только из ответов на вопросы, которые задают пациенты на приеме.


Календарь новостей

«    Декабрь 2016    »
ПнВтСрЧтПтСбВс
 1234
567891011
12131415161718
19202122232425
262728293031 

Обмен ссылками

Мониторинг хронических герпесвирусных инфекций и профилактика внутриутробного заражения плода у беременных: обнадеживающая перспектива

Информация из акушерского анамнеза о количестве предыдущих беременностей в группах наблюдения представлена в таблице 4. Как видно из таблицы, у 62.6% женщин I и II групп с репликативными формами хронических герпесвирусных инфекций настоящая беременность была второй или третьей, а у 47,1% женщин III группы первой (р<0,001). При этом 4-6 беременностей в анамнезе также достоверно чаще (р<0,05-0.001) встречались в I и II группах, а вот 7 и более в III контрольной группе вообще не отмечены. Вместе с тем, общее количество предыдущих беременностей во всех группах наблюдения было вполне сопоставимо: в I группе наблюдения у 191 повторно забеременевших женщин суммарно было 597 беременностей (в среднем 3.1), во II группе — 346 у 117 повторнобеременных (в среднем - 2.9), в III - 624 у 210 (тоже 2.9).

Таблица 4
Количество беременностей в группах наблюдения
 

Примечание.
* - различия статистически достоверны (р<0,05);
** - различия статистически высоко достоверны (р<0.005);
*** - различия статистически очень высоко достоверны (р<0,001)



Таблица 5
Акушерский анамнез и исходы предыдущих беременностей у женщин в группах наблюдения
 

Примечание.
* - различия статистически достоверны (р<0,05);
** - различия статистически высоко достоверны (р<0.005);
*** - различия статистически очень высоко достоверны (р<0,001)

В таблице 5 представлены данные акушерского анамнеза н исходы предыдущих беременностей у женщин в группах наблюдения. Из таблицы 5 видно, что у женщин с установленной в момент наблюдения репликативной активностью герпесвирусов статистически высоко достоверно чаще в анамнезе отмечены такие неблагоприятные исходы предыдущих беременностей, как самопроизвольный выкидыш (22,7% в I группе и 20,5% — во II), замершая беременность (8,0 и 8,3% соответственно), преждевременные роды (12,0 и 9.8%), мертворождеиие (7,2 и 7,8%), пороки развития плода, несовместимые с жизнью (5,1 и 4,3%), пузырный занос (2.8 и 2,3%), смерть новорожденного н детей первого года жизни (5,8 и 6,0%). Только у женщин I и II групп в семьях воспитывали детей-инвалидов преимущественно с поражением нервной системы (ДЦП, эпилепсия, отставание в умственном развитии, аутизм и др.). Также статистически достоверно чаще в этих группах женщины прерывали ранее наступавшие беременности путем проведения искусственного аборта - в 19,9 и 21,9% случаев. Всего у женщин с выявленной репликативной активностью герпесвирусов были потеряны в анамнезе плоды или дети примерно от 4 из каждых 5 беременностей: в I группе из 597 предыдущих беременностей 501 (83,9%) завершилась потерей плодов, смертью новорожденных или детей первого года жизни, во II группе — из 346 беременностей было потеряно 257 (74,2%). B III контрольной группе суммарная потеря плодов, новорожденных и детей хотя и составила 29%. но была статистически высоко достоверно меньше (р<0.001).

Таблица 6

Дозозависимый эффект ДНК-негативации хронических реактивированных герпетических инфекций у беременных основной группы (n = 217) на фоне проводимой вируснейтрализующей терапии
 




Таблица 6 (продолжение)

 

Примечание.
* - различия статистически достоверны (р<0,05);
** - различия статистически высоко достоверны (р<0.005);
*** - различия статистически очень высоко достоверны (р<0,001)


Для предупреждения вертикальной трансмиссии вирусов эмбриону или плоду у 217 беременных I группы с установленной репликативной формой реактивированных герпесвнрусных инфекций использовали высоко-титрованные специфические иммуноглобулины человека против TORCH-инфекций: 42 (19,3%) пациентки получали Герпебин*, 72 (33.2%) - Цитобин* и 103 (47,5%) — Вирабин*. В 31 случае при выявлении репликативной микст-активности двух типов герпесвирусов использовали поливалентные серии препаратов с защитными титрами антител против нескольких вирусов одновременно. Препараты вводили по указанной выше схеме в разовой дозе от 8 мл до 16 мл на одну инъекцию (в зависимости от массы тела) в равных частях в двух шприцах глубоко внутримышечно в обе ягодицы преимущественно ежедневно всего от 3 до 7 инъекций на курс лечения. Общих системных реакций и побочных проявлении на введение препаратов не было. Отмечали болезненность в месте введения, которая обычно проходила в течение ближайших 12-24 часов. Эффективность  терапии контролировали проведением PCR-мониторинга. Результаты ДНК-негативации реактивированных герпесвирусов на фоне проводимой вируснейтрализующей терапии в зависимости от курсовой дозировки препаратов представлены в таблице 6. Из таблицы 6 видно, что 3 инъекции препарата в курсовой дозе 0,45-0,6 мл на кг массы тела обеспечивали ДНК-негативацию в течение первой недели у 41,9% пациенток, в течение второй недели — суммарно у 74.6%, в течение третьей - у 85.2%. Спустя 4-6 недель вирусная ДНК исчезала у 93,5-96,7% обследованных беременных. Увеличение курсовой дозировки до 0,75-1.0 мл на кг (5 инъекций) обеспечивало статистически достоверно более высокий  вируснейтрализующий эффект: в течение первой недели — у 72,3% (р<0,001). второй — у 919% (р<0,05). начиная с третьей — во всех 100% случаев. Дополнительное увеличение в некоторых случаях (при сохраняющейся до окончания второй недели терапии вирусной репликации) курсовой дозы до 1,05-1,4 мл на кг за счет дополнительных 6 и 7 инъекций на 11-и 17-й дни лечения обеспечивало вируснейтрализующий эффект на 12-11-й день у 98,6% беременных, а начиная с третьей недели. — в 100% случаев.

На основании регулярного мониторирования вирусной активности, в процессе продолжающей развиваться беременности было установлено следующее. У женщин, получивших 3 инъекции препарата, после окончания периода его лечебного (вируснейтрализующего) действия, который с учетом периода полураспада циркулирующих в крови иммуноглобулинов составляет до 6 недель, в 9,6% случаев через 3-4 недели было обнаружено возобновление репликации того же типа герпесвируса, против которого проводилась терапия. Спустя 5-6 недель повторная репликация установлена суммарно в 15.2% случаев, через 2-3 месяца — в 12.9%, через 4-5 месяцев — в 7.3%. При более высоких курсовых дозировках возобновление репликации было выявлено только через 2-3 месяца в 6.4% после 5 инъекций и в 3.2% случаев — после 7 инъекций (р<0.001), а через 4-5 месяцев — в 1.8% случаев и только после 5 инъекций. В связи с возобновлением вирусной репликации 8 (3.6%) беременным назначали дополнительно 2-3 инъекции препаратов в дозировке 0.1 мл на кг массы тела через день. В остальных случаях, когда вирусная ДНК была обнаружена только в слюне и/или в моче или самопроизвольно прекратилась в течение одной недели, повторно препараты не назначали. Еще в 15 (6.9%) случаях, когда проведение лабораторною PCR-мониторинга было организационно затруднительно или невозможно, препарат вводили в профилактической дозе: дополнительно 2-3 инъекции через день из расчета 0.1 мл на кг массы тела 1-3 курсами.

Таким образом, материалы таблицы 6 дают основание говорить о высокой вируснейтрализующей активности препаратов Герпебин*, Цитобин* и Вирабин*. применяемых в виде монотерапии у беременных, и существовании прямого дозозависимого эффекта этой терапии. Наиболее быстро и стабильно вирусная ДНК-негативация происходила после внутримышечного применения препаратов в дозе 0,2-0.15 мл на кг массы тела на одно введение курсом из 5-7 инъекций. Дозозависимые результаты эффективности применения иммуноглобулинов у беременных с противовирусной целью установили и другие авторы. Так, было сообщено, что для проявления терапевтического эффекта 16% варицелла-зостерного иммуноглобулина у беременных женщин, не болевших ветряной оспой, необходимо внутримышечное введение препарата в дозе 1.25 мл на 10 кг массы тела с началом введения в течение первых 48-69 часов с момента контакта с инфекцией (3). В случае контакта беременной женщины, не болевшей краснухой, с краснушным больным рекомендуют либо прерывать беременность, либо немедленно вводить внутримышечно иммуноглобулин в дозе 0.55 мл на кг массы тела (17), но не менее 20-30 мл на одну инъекцию (16). Аналогичны дозировки применения иммуноглобулинов и у детей. Так, для достижения терапевтического эффекта у иммунокомпетентных детей с целью профилактики заболевания ветряной оспой или воздействия на лихорадочную реакцию и количество высыпаний требуется большое количество препарата: 0.14-0.27 мл на кг массы тела на одну инъекцию (51). Более низкие разовые и курсовые дозировки, типа 1.5-3 мл на одну инъекцию один раз в 3-5 дней курсом из 3-5 инъекций у беременных с острой или репликативной формой реактивированной хронической вирусной инфекции являются субтерапевтическими и обладают скорее гомеопатическим или эффектом плацебо, не затрагивая основ развивающегося патологического процесса.


Таблица 7
Течение и исходы настоящей беременности
 

Примечание.
*** - различия статистически очень высоко достоверны (р<0,001)



Данные таблицы 7 дают представление о сравнительном течении и исходах беременностей у женщин основной и двух контрольных групп, т.е. по сути о клинической эффективности проведенной вируснейтрализующей терапии. Так, частота появления угрозы прерывания настоящей беременности и фетоплацентарной недостаточности статистически достоверно не отличалась в основной и в III контрольной группах и была примерно у 1/3 женщин — у 27,1 и 32.7% в 1 и у 31.4 и 28,2% в III группе. Между тем, во II контрольной группе у женщин с выявленной репликативной активностью герпесвирусов, но не получавших противовирусной терапии, беременность протекала с угрозой прерывания и фетоплацентарной недостаточностью в 3/4 случаев (74.2 и 69.8%: р<0.001). В этой же II группе наблюдения угроза прерывания, как правило, завершалась потерей беременности. Так, только в связи с самопроизвольным выкидышем, замершей беременностью и мертворождением было потеряно 2/3 плодов. Суммарная потеря плодов и новорожденных, с учетом остальных неблагоприятных исходов, составила 85.2%. что оказалось в 3 раза больше, чем у женщин III группы с неустановленной репликативной активностью герпесвирусов, и в 20.7 раза больше, чем у женщин основной группы, беременность у которых протекала под зашитой противовирусной терапии. Исходы настоящей беременности у женщин II группы частично или полностью совпадали с данными их акушерского анамнеза и предыдущими исходами ранее наступавших беременностей, приведенными в таблице 5. Из материалов таблицы 7 следует по меньшей мере два принципиально важных вопроса: 1) почему произошли, хотя и в незначительном количестве (4.1%), но потери плодов у женщин основной группы, получавших противовирусную терапию? и 2) почему были потеряны около 1/3 плодов (28,4%) у женщин III контрольной группы, у которых не было выявлено реактивации хронических герпесвирусных инфекций?

Проанализируем потери 9 беременностей в основной группе. Оказалось, что из 5 случаев замершей беременности у 4 женщин, у которых в течение 10-14 дней на фоне терапии иммуноглобулином произошла полная вирусная ДНК-негативация, по данным УЗИ, проведенного в связи с абсолютно нормальным самочувствием женщин уже после окончания лечения (клинически бессимптомные формы ДНК-позитивной реактивации), развитие плода прекратилось еще за 2-3 недели до назначения противовирусной терапии. Из 4 случаев преждевременного излития околоплодных вод у 2 женщин, беременности у которых были все-таки потеряны, лечение было начато уже на фоне возникшего на 19-20- и 25-26-й неделях излития вод. Несмотря на документированную ДНК-негативацию и быстрое прекращение виремии (на 5- и 7-й дни терапии), в связи с развившимся септическим состоянием у беременных по жизненным показаниям было произведено выскабливание полости матки. Еще у 2 женщин, лечение у которых было начато с опозданием спустя 9 и 14 дней после выявления факта вирусемии, несмотря на последующее быстрое прекращение вирусной репликации, начались самопроизвольные выкидыши, что также потребовало срочного выскабливания. Все эти примеры свидетельствуют о существовании не только дозозависимого, но и отчетливого времязависимого эффекта терапии иммуноглобулинами и могут служить, во-первых, поводом для отдельного изучения этого вопроса, а во-вторых, дают основание рекомендовать проведение УЗИ всем без исключения беременным женщинам с выявленной реактивацией хронических герпесвирусных инфекций независимо от их клинического состояния, особенно перед назначением противовирусного лечения.

В одном случае (0,46%) у беременной из II группы в срок родился доношенный жизнеспособный клинически здоровый мальчик, у которого были обнаружены заячья губа и частичная расщелина твердого неба. У матери мальчика, хронически инфицированной 5 герпесвирусами, в связи с ранее диагностированным внутриутробным инфицированием цитомегаловирусом первого ребенка 3,5 лет с развитием гидроце-фального и эпилептического синдромов и предыдущей потерей 2 беременностей, с 4-ой недели настоящей беременности проводили PCR-мониторинг на вирусные ДНК. В сроки 5-6 недель в крови была обнаружена ДНК EBV. По семейным обстоятельствам рекомендованное лечение не проводили. Начиная с 20-й недели беременности, возобновили PCR-мониторинг и на 28-й неделе снова обнаружили в крови ДНК EBV. Провели курс лечения Вирабином* — 5 инъекций в курсовой дозе 1,0 мл на кг массы тела с положительной лабораторной динамикой. Последующий мониторинг повторной реактивации герпесвирусов не выявил. Беременность протекала благоприятно, физиологически. При исследовании пуповинной крови младенца внутриутробное инфицирование герпесвирусами не выявлено. Обнаруженные антитела класса IgG к HSV ½, EBV и CMV (материнские) полностью прекратили циркуляцию в крови ребенка к 9-месячному возрасту жизни. Это наблюдение позволяет говорить о том, что первичное конгенитальное инфицирование плода герпесвирусами в первом триместре беременности, которое даже приводит к формированию внутриутробных пороков развития, может быть транзиторным и не обязательно приводит к фиксации вируса в тканях плода и рождению внутриутробного инфицированного младенца. Поэтому даже отсутствие лабораторных и клинических признаков ВУИ у детей с врожденными пороками развития не исключает их возможный вирусиндуцированный характер появления.

Все 9 образцов эмбрионального материала и тканей плода, полученных во время аборта у женщин I группы, а также 10 образцов эмбриональной ткани, полученных от женщин с замершей беременностью во II группе, были исследованы методом PCR-анализа на герпесвирусные ДНК. Оказалось, что в I группе положительных результатов не было: все 9 образцов были ДНК-негативными. Хотя у всех беременных женщин, от которых эти образцы были получены, лечение проводили именно в связи с выявленной накануне репликативной активностью хронических реактивированных герпесвирусных инфекций. Во всех 10 образцах эмбрионального материала, полученного от женщин II контрольной группы без противовирусной терапии, была обнаружена вирусная ДНК: в 1 случае — HSV 1 типа, в 2 — CMV и в 7 — EBV. Эти результаты можно рассматривать как первое подтверждение факта, требующего самостоятельного изучения, трансилацентарного вируснейтрализующего эффекта специфических иммуноглобулинов человека против TORCH-инфекции, применяемых у беременных в адекватных терапевтических дозировках.

Всего в I группе наблюдения родилось 210 младенцев (одна двойня), что составило 96,7% от числа всех беременностей. Внутриутробно инфицированных но ворожденных при лабораторном обследовании выявлено не было. В III группе родились суммарно 288 детей (в т.ч. 4 двойни), из которых были обследованы 101: неинфицированными оказались 97 (96.1%) новорожденных, а у 4 (3,9%) — были выявлены в крови вирусные ДНК. Отвечая на вопрос о возможных причинах потери 113 (28.4%) плодов у беременных III группы, возникает мысль об относительной корректности заключения про отсутствие реактивации хронических герпесвирусных инфекций на основании PCR-исследований, которые проводили 1 раз в 1-1,5 месяца, по крайней мере у женщин с отягощенным акушерским анамнезом и привычным невынашиванием беременности. Тем более, что по нашим данным и материалам других наблюдений известно, что уровень вирусной репликации может резко изменяться в течение 24-48 часов наблюдения на 2-3 порядка в зависимости от многих кофакторов. По-видимому, необходимо разработать дополнительные показания для более динамичного в некоторых случаях PCR-мониторинга у беременных или чаше использовать профилактические курсы вируснейтрализующей терапии специфическими иммуноглобулинами человека.

Во II Группе родился всего 31 (22.8%) ребенок, из них 23 (74,2%) — были внутриутробно инфицированы, а 11 (8%) — умерли в периоде новорожденности или на первом году жизни. Только 8 (5,8%) новорожденных детей были клинически здоровы и не имели лабораторных признаков ВУИ. Эти данные свидетельствуют о высокой агрессивности для эмбриона и плода реактивированных во время беременности герпесвирусных инфекций, прежде всего EBV и CMV, на территории Украины у иммунокомпетентных клинически здоровых женщин, что не соответствует стандартным представлениям, сложившимся по этому поводу у специалистов в Западной Европе и Америке в конце предыдущего столетия.

При обследовании 35 мужей женщин из I и II групп, потерявших в прошлом 3 и более беременностей, несмотря на высокий уровень хронического инфицирования герпесвирусами (HSV ½- 91.4%. EBV - 94.2% и CMV — 88.5%), ни одного случая присутствия вирусной ДНК в крови или сперме не выявлено. Эти результаты могут послужить дополнительным предостережением тем некоторым ретивым докторам, которые ничтоже сумняшеся назначают полипрагматические курсы длительного и обычно дорогостоящего противовирусного лечения клинически здоровым мужчинам, хронически в латентной форме инфицированным герпесвирусами, жены которых привычно не вынашивают беременность, делая их невинными и бессмысленными заложниками "разрешения" на следующую беременность.

Таким образом, реализация в последние годы в клинических условиях возможности повседневного проведения PCR-мониторинга на репликативную активность хронических герпесвирусных инфекций во время беременности и накопленный в этом вопросе определенный опыт в сочетании с появлением специфических иммуноглобулинов человека против TORCH-иh-фекций препаратов Герпебин*, Цитобин* и Вирабин* (начат также выпуск препарата Токсобин* — против токсоплазмы) открывают новую страницу в инфекционной и акушерско-гинекологической практике изучения и борьбы с этими инфекциями. Новая перспектива позволяет изменить положение к лучшему не только в качественном, но, с учетом числа сохраненных беременностей, и в количественном отношении, переводя эту актуальнейшую для здравоохранения страны проблему привычного вирусиндуцированного невынашивания беременности из неконтролируемой в плоскость подконтрольных медицине ситуаций.

ВЫВОДЫ


1. Хроническое инфицирование герпесвирусами в Украине является основным фактором риска у беременных с рекуррентными потерями плодов неясного генеза и встречается у 100% обследованных женщин репродуктивного возраста как микст-инфекция двумя типами вирусов, у 94,2% — тремя, у 89.3% — 4-5 одновременно, в том числе VZV - у 81.8%, CMV - у 91,3%, HSV ½ - у 93,6% и EBV - у 99.3% обследованных. В связи с высоким уровнем серопозитивности женщин репродуктивного возраста не было установлено ни одного случая первичной сероконверсии у беременных с развитием острой герпесвирусной инфекции.

2. Репликативная активность вирусов, представляющая максимальную угрозу для развивающейся беременности с первых дней и до рождения ребенка, была выявлена у 353 (47%) из 750 обследованных беременных, находившихся иод наблюдением, и была связана с HSV ½ в 9.8%. с CMV - в 16.1%. с EBV - в 23.5% случаев инфицированности этими вирусами. Вирусную ДНК обнаруживали преимущественно в крови (реже — в слюне и/или моче): у всех 100% женщин с реактивированной HSV ½-инфекцией, у 8-1.5% — с CMV-инфекцией и у 77% — с EBV-инфекцией, однако ни разу не был зафиксирован факт поливиремии с одновременным обнаружением в крови ДНК разных типов герпесвирусов.

3. Несмотря на высокую частоту регистрации рецидивов генитального герпеса и Herpes labialis у 65-68% беременных в группах наблюдения, заболевание обычно носило локализованную форму, и генерализация инфекции с вирусемией была установлена только в 10,1% случаев, а из 69 случаев суммарно выявленной HSV ½  вирусемии у 45 (65,2%) женщин она носила клинически бессимптомный характер и могла быть выявлена только на основании лабораторного PCR-тестирования.

4. Максимальную угрозу для развития беременности представляли вирус Эпштейна-Барр, составивший 49.2% всех выявленных случаев репликативных форм хронических герпесвирусных инфекций, и цитомегаловирус — 31,1%. реактивация которых примерно только у 1/3 беременных имела клинические эквиваленты в виде субфебрильного повышения температуры, головной боли, слабости, лимфаденопатии, синдрома хронической усталости, а у всех остальных женщин оставалась клинически безмолвной вплоть до потери беременности.

5. ДНК-позитивные формы хронических герпесвирусных инфекции в 2-3 раза чаше выявляли у беременных с сопутствующими гинекологическими заболеваниями (хронические эндометриты, сальпинго-оофориты, кольпиты, цервициты, эрозия шейки матки, урогенитальный дисбактериоз) и заболеваниями, передающимися половым путем (хламидиоз, уреаплазмоз, гарднереллез).

6. У женщин с установленной в момент наблюдения реактивацией хронических герпесвирусных инфекций в отягощенном акушерском анамнезе достоверно чаще отмечали такие неблагоприятные исходы предыдущих беременностей, как самопроизвольный выкидыш, замершая беременность, мертворождение, пороки развития плода, несовместимые с жизнью, пузырный занос, смерть новорожденного и детей первого года жизни, что привело к потерям 501 (83.9%) предыдущей беременности в основной группе наблюдения и 257 (74.2%) — в контрольной.

7. Установлен дозозависимый эффект монотерапии беременных с реактивированными репликативными формами хронических герпесвирусных инфекций специфическими титрованными иммуноглобулинами человека препаратами Герпебин*. Цитобин* и Вирабин* в суточной дозе 0.2-0.15 мл на кг массы тела на одно внутримышечное введение курсом из 5-7 инъекций (курсовая доза — 0.75-1.4 мл на кг массы тела), обеспечивающей высокую вируснейтрализую-щую активность препаратов с полной ДНК-негативацией в течение первой недели лечения в 72,3% случаев, второй недели — в 94,9-98.6%, а начиная с третьей недели, — во всех 100% случаев не только в организме самой женщины, но также в тканях эмбриона и плода в результате трансилацентарного вируснейтрализующего эффекта.

8. Проведение монотерапии препаратами Герпебин*, Цитобин* и Вирабин* реактивированных гepпесвирусных инфекций у переменных обеспечивало высокий профилактическим эффект прелупрежде ния внутриутробного инфицирования плода: у женщин основной группы, беременность у которых протекала под защитой противовирусной терапии, родилось 210 здоровых неинфицированиых младенцев, что составило 96,7% от числа всех протекавших беременностей и было в 20,7 раза больше, чем у женщин контрольной группы, которые не получали лечение иммуноглобулинами и потеряли 85,2% плодов и новорожденных.

9. Рождение у 136 беременных женщин контрольной группы с репликативными формами герпетических инфекции, не получавших вируснейтрализующей терапии, ТОЛЬКО 8 (5.8%) здоровых младенцев без лабораторных и клинических признаков ВУИ свидетельствует о высокой агрессивности для эмбриона и плода реактивированных во время беременности хронических герпесвирусных инфекций, прежде всего EBV и CMV, на территории Украины у иммунокомпетентных клинически здоровых женщин, что не соответствует стандартным представлениям, сложившимся по этому поводу у специалистов в Западной Европе и Америке в конце предыдущего столетия.




ЛИТЕРАТУРА

1. Арестова И.М., Лызиков Н.Ф.. Львов НД, Бресский А.Г. Особенности течения и лечения герпетической вирусной инфекции во время беременности // Вопр. патогенеза и терапии инфекц. и паразит, заболеваний: Сб. ст. - Витебск, 1993.-С. 126-130.
2. Диагностика и профилактика неблагоприятного влияния герпетической инфекции на течение беременности, плод и новорожденного: Метод, рекомендации / A.Г. Коломиец. Ю.К. Малевич, И.Т. Герасимович и др. - Минск, 1992.- 28 с.
3. Кострова О.М., Львов Н.Д., Алешкин В.А., Баринский И.Ф. Гамма-глобулины в профилактике и терапии герпесвирусных инфекций // Вопр. вирусологии. -1991.-№ 3.-С. 182-187.
4. Кулаков В.Н., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 32 с.
5. Марков И.С. Современная лабораторная диагностика T0RCH-инфекций у женщин детородного возраста, беременных и детей. Сообщение 2. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной (CMV) инфекции // Здоровье женщины. - 2001       2. - С. 83-90.
6. Марков И.С. Комбинированная терапия хронической рецидивирующей герпетической (HSV ½) инфекции // Здоровье женщины. -2001.-Nt 3.-С. 57-66.
7. Марков И.С. Современная лабораторная диагностика T0RCH-инфекций у женщин детородного возраста, беременных и детей. Сообщение 4. Лабораторная диагностика Эпштейна-Барр вирусной (EBV) инфекции // Здоровье женщины. -2002. -№ 1.-С. 101-109.
8. Марков И.С. Шунько Е.Е.. Муравьева Н.Т., Петровская Т.В. PCR-мониторинг основных TORCH-инфекций (токсоплазмоз. CMV, HSV ½, EBV) в патологии новорожденных в г. Киеве // Репродуктивное здоровье женщины. -2002. -№ 2.-С. 122-129.
9. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: Сб. ст. - К.: Артэк, 2002. - 192 с.
10. Марков И.С., Вдовиченко Ю.П., Щербинская Е.С, Погребинский В.М. Первый опыт клинического применения препарата Герпебин* (Herpebin*) для лечения и профилактики генитального герпеса // Репродуктивное здоровье женщины. - 2003. - N? 4. -С. 94-101.
11. Матвеев В.А., Коломиец Н.Д. Цитомегаловирусная инфекция у детей в республике Беларусь // Вопр. патогенеза и терапии инфекц. и паразит, заболеваний: Сб. ст.-Витебск, 1993.-С. 137-140.
12. Профилактика герпесвирус-ных болезней и борьба с ними // Бюл. ВОЗ.- 1986.-Т. 63. №3.-С 10-15.
13. Сидельникова В.М., Дадальян Л.Г., Ванько Л.В., Сухих В.Т. Цитомегаловирусная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Акушерство и гинекология. - 1996. - № 4. -С 21-24.
14. Сосновский А.Т., Коломиец А.Г., Коломиец И.Д. и др. Применение иммуноглобулина направленного действия при лечении рецидивирующего герпеса // Здравоохранение Белоруссии. 1988. -№ 2.-С. 30-31.
15. Таболин В.А.. Володин Н.Н., Гераськина В.П. и др. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. - 1994. - Т. 39, № 3. - С 16-19.
16. Таточенко В.К. Клинические проявления краснухи // Краснуха. Синдром врожденной краснухи: Информ. сб. - М.. 1998.-С 12-17.
17. Учайкин В.Ф., Слученкова Л.Д. , Шамшева О.В. Краснуха. Протокол лечения и программа профилактики // Краснуха. Синдром врожденной краснухи: Информ. сб.-М., 1998.-С. 28-32.
18. Фарбер Н.А. Вирусные инфекции у беременных // Терапевт, арх. - 1981. - № 10. - С. 136-140.
19. Фарбер Н.А., Мартынова В.Н., Малышев Н.А. и др. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у беременных (Сообщение 1) // Акушерство и гинекология. - 1990. -№ 7. - С 73-75.
20. Цинзерлинг А.В. //Труды АМН СССР. - 1989. - Вып. 2.-С. 258-265.
21. Чешик С.Т., Малышев НА, Досев Л.Д. и др. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорожденных // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. - 1995. - Т. 40, № 2. -С 20-24.
22. Ярославский В.К., Цинзерлинг В.А., Выдумкина С.П., Басам Саид. Диагностика и течение мало-манифестной и бессимптомной герпетической инфекции у беременных женщин и детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 1994.- Т. 39. № 3.-С. 8-11.
23. Andersson J. Herpes 1998; 5,1: 15-19.
24. Blanchier Н. J Gynec Obstet (Paris) 1987; l6(SuppL 1): 1-2.
25. Chou D. New Engl J Med 1986; 314: 1418.
26. Clarke LM, Duerr A, Yeung KH. et al. J Infect Dts 1997; 176.1:286-288.
27. Demmler GJ. Semin Pediatr Neurol 1994; 1. 1:36-42.
28. En/iis F. Алт J Obst Gynec 1946; 51:565.
29. Fiaschi E, Andres G. Ross Fisiopat din ter 1955; 27, 5-6: 379.
30. Fjaer RB, Abrahamsen TG, Bruu AL. Hansen 1W. Tidsskr Nor Laegeforen 1997; 117, 10: 1460-1464.
31. Fowler K8, McCollister FP, Dante AJ. et al. J Pediatr 1997; 130. 4: 624-630.
32. Garobarotto K. Ranger-Roges S, Aubard Y, et al. Patol Biol Paris 1997; 45,6: 453-461.
33. Graiacap-Cavafcer B, Morand P, Dutertre N, et aJ. J Gynecol Obstet Biol Reprod Paris 1998; 27, 2: 161-166.
34. Hart СЛ. Baillierre's elm Immunol Alergy 1988; 2: 735-757.
35. Herpes - Global Challenge. Pingwood 1992.
36. Herrmann UJ. Ther Umsch 1985; 42, 3: 193-201.
37. HoshibaT,AsamotoA.YabukiY. Nippon Rinsho 1998; 56, 1: 193-196.
38. Howard MR, Vrtiitby 0. Bahadur G. et al. AIDS 1997; 11.2:249-250.
39. Jenson H. Herpes 1998; 5, 1: 20-23.
40. Kunkel M, Oberender H. Zbl Gynak 1985; 107. 24: 1473-1478.
41. Kunkel M, et al. Zbl Gynakol 1985; 107: 1473-1478.
42. Leary D. Welt D, Beckett R. Am J Obstet Gynec 1949; 57: 381.
43. Lipitz S, Yagel S, Shatev E, et al. Obstet Gynecol 1997; 89. 5, Pt. 1: 763-767.
44. Mansat A, Mengelle C. Chalet M, et al. Hum Reprod 1997; 12, 8: 1663-1667.
45. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, et al. J Pediatr 1998; 132.2: 285-290.
46. Natah A, Valcavi P, Medici MC, et al. New Microbiol 1997; 20. 2: 123-133.
47. Ozono K, Mushiake S, Takeshima T, Nakayama M. Pediatr Pathol Lab Med 1997; 17. 2: 249-258.
48. Public Health Laboratory Service. Sexually transmetted disease surveillance. Brit Med J 1983; 286; 1500-1501.
49. Rattray MC. Corey L, Reeves MC, et al. Brit J Vener Dis 1978; 54: 262-265.
50. Reckham CS. Johnson C. Arch Us Child 1937; 6, 3: 82-83.
51. Ross AH. New Engl J Med 1962; 267: 369-376.
52. Salmon-Ceron D. Ann Med Intern Paris 1997; 148. 3: 246-254.
53. Souza IE, Gregg A, Pfab D, et al. Infection 1997; 25. 3: 144-149.
54. Stein O, Shetnberg B, Schrff E. et al. 1st JMedSci 1997; 33, 1:53-58.
55. Taechowisan T, Sutthent R, Louisifirotchanakul S, et al. Asian Рас J Allergy Immunol 1997; 15. 2: 93-97.
56. Variend S, O'Neill D, Arnold P. Arch Pathol lab Med 1997; 121.12: 1272-1276.
57. Whitley RJ. Clin Perinatol 1988; 15, 4: 903-910.